Rett syndroom (Rett) en andere MECP2- gerelateerde stoornissen

Uitgangsvraag

Wat is de leeftijd en oorzaak van overlijden bij Rett syndroom (Rett)?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

• Houd rekening met een progressief, regressief beeld en een veel lagere levensverwachting bij vrouwen met (klassiek) Rett syndroom dan bij de gemiddelde bevolking.
• Houd er rekening mee dat meeste overlijdens van vrouwen met klassieke Rett syndroom vallen in de leeftijdscategorie 10-20 jaar.
• Houd rekening met de belangrijkste doodsoorzaken: aspiratie, respiratoire infectie, respiratoir falen en epilepsie, waarbij mobiliteit, ernst van epilepsie, aantal hospitalisaties, microcefalie en een laag gewicht belangrijke risicofactoren zijn.

Algemene beschrijving van de literatuur

Bijdragend aan inzichten uit basisliteratuur, identificeerde de literatuurzoektocht vier relevante studies:

• Freilinger et al. includeerden 332 Australische vrouwen met Rett en vergeleken deze met een historische cohorte van 22 Oostenrijkse vrouwen met Rett [Freilinger 2010]. Er werd geen onderscheid gemaakt tussen de klassieke vorm van Rett of andere MECP2-gerelateerde vormen. De leeftijdsverdeling van het cohort is niet duidelijk beschreven.
• Kirby et al. includeerden 1.928 vrouwen met het Rett: 85,5% met het typisch fenotype, 13,4% atypisch en 1,1% met MECP2-mutaties maar zonder Rett [Kirby 2010]. De cliënten werden gerekruteerd in de VS en Canada via 1.555 gestructureerde vragenlijst aan experts en het raadplegen van drie databases. Mannelijke deelnemers werden geëxcludeerd.
• Sarajlija et al. includeerden 102 vrouwen die tussen 1987 en 2012 in Servië gediagnosticeerd werden met Rett [Sarajlija 2015]. Deze studie includeerde 86% vrouwen met het klassieke en 14% met het atypische fenotype bij Rett.
• Tarquinio et al. includeerden 1.189 cliënten (mannen en vrouwen) met Rett tussen 2006 en 2015, waaronder deelnemers met het klinische Rett en de MECP2-gerelateerde stoornis zonder klinische Rett [Tarquinio 2015]. De mediane follow-up was zeven jaar.

Kwaliteit van het bewijs

De vier studies zijn allen retrospectief [Freilinger 2010, Kirby 2010, Sarajlija 2015, Tarquinio 2015]. De duur van follow-up werd enkel door Tarquinio et al. gerapporteerd. De studie van Sarajlija et al. was populatie-gebaseerd, bij de drie andere studies kan selectiebias niet worden uitgesloten. Enkel Tarquinio et al. deden een multivariate analyse.

Leeftijd bij overlijden

Mannen met een ernstige neonatale encefalopathie sterven vaak voor het twee levensjaar, dit fenotype komt weinig voor bij vrouwen [GeneReviews 1993-2021]. De typische MECP2-mutatie in meisjes leidt tot vroegtijdig infantiele epileptische encefalopathie en overlijden rond het eerste levensjaar [Carey 2021]. Daarnaast zijn er de meer sporadisch voorkomende varianten in MECP2 bij mannen die samengaan met een lange overleving [Carey 2021].

Freilinger et al. rapporteerden een 19 overlijdens (86%) in de historische cohorte en 40 overlijdens (12%) in de Australische cohorte [Freilinger 2010]. De mediane leeftijd van overlijden was respectievelijk 13,5 jaar en 16,5 jaar, de gemiddelde leeftijd van overlijden respectievelijk 15,5 jaar en 16,5 jaar. De overleving op 20-jarige leeftijd bedroeg 78%, op 25 jaar 71% en op 32 jaar 65% in het Australische cohort, hetgeen een statistisch significant verschil is met de overlevingskansen in het historische cohort. Freilinger et al. beschrijft daarmee een verbetering van de overlevingskansen bij vrouwen met Rett sinds eind jaren zestig, echter is die verbetering onveranderd gebleven in de afgelopen 30 jaar (mogelijk als effect van de beperkte follow-uptijd).

Kirby et al. rapporteerden 305 overlijdens (16%) [Kirby 2010]. Veertig procent van de overlijdens vielen in de leeftijdscategorie van 10-20 jaar. Slechts 16% van de overlijdens viel na de leeftijd van 30 jaar.

Sarajlija et al. rapporteerden 19 overlijdens (19%) [Sarajlija 2015]. De mediane leeftijd bij overlijden bedroeg 13 jaar. De kans op overlijden voor de leeftijd van 25 jaar bedroeg 33%.

Tarquinio et al. rapporteerden 51 overlijdens (4%) [Tarquinio 2015]. De leeftijd van overlijden varieerde tussen 3,9 en 66,6 jaar. De overleving na 45 jaar bedroeg meer dan 70%.

Mortaliteit

De overleving verschilde statistisch significant tussen het typisch fenotype van Rett (295 van de 1.649 overleden, 17,9% mortaliteit) en de atypische diagnose (10 van de 258 overleden, 3,9% mortaliteit), op alle leeftijden gedurende de waargenomen periode [Kirby 2010].

Tarquinio et al. rapporteerden in de klassieke vorm van Rett verschillende statistisch significante risicofactoren voor mortaliteit (hazard ratio; 95% BI): immobiliteit (3,2; 1,6-6,5), ernst van epilepsie (2,4; 1,0-6,8), aantal hospitalisaties (1,1; 1,0-1,2), microcefalie (9,9; 1,7-58,0), laag gewicht (2,9; 1,0-8,8) [Tarquinio 2015]. Voor de atypische ernstige Rett was alleen het aantal ziekenhuisopnames geassocieerd met een hogere mortaliteit (hazard ratio 2,6). Bij klassieke Rett waren de mediane scores op de twee ernstschalen (clinical severity scale (CSS) en motor behavioral assessment (MBA)) hoger bij degenen die stierven in vergelijking met degenen die aan het einde van het onderzoek leefden.

Doodsoorzaken

Onregelmatige ademhaling in waak, niet geassocieerd met epilepsie, is het meest verontrustende kenmerk van Rett en kan bijdragen aan een plotselinge dood [Carey 2021]. Bij 22% van mensen met Rett jonger dan 23 jaar werd een plotselinge, onverwachte dood beschreven, in vergelijking met 2,3% bij de algemene bevolking van dezelfde leeftijd [Carey 2021].

Freilinger et al. vonden voor de Australische cohort aspiratie als voornaamste doodsoorzaak (28%), gevolgd door respiratoire infectie (25%), respiratoir falen (8%) en epilepsie (8%) [Freilinger 2010].

Sarajlija et al. rapporteerden als voornaamste doodsoorzaak pneumonie (58%), gevolgd door chronisch respiratoir falen en plotselinge dood (geen cijfers) [Sarajlija 2015].

De belangrijkste doodsoorzaak in klassieke Rett in de studie van Tarquinio et al. was onbekend en waarschijnlijk cardiorespiratoir wegens aspiratie (33%), respiratoir (14%), gevolgd door postoperatieve verwikkelingen (11%), epilepsie (11%) en infecties (11%) [Tarquinio 2015].

Kirby et al. rapporteerden geen doodsoorzaken.