Prader-Willi syndroom

Uitgangsvraag

Wat is de leeftijd en oorzaak van overlijden bij Prader-Willi syndroom (PWS)?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

• Houd rekening met een lagere levensverwachting.
• Houd rekening met respiratoire en cardiale doodsoorzaken; obesitas en suikerziekte.

Algemene beschrijving van de literatuur

Bijdragend aan inzichten uit basisliteratuur, identificeerde de literatuurzoektocht vijf relevante studies:

• Alfaro et al. includeerden 104 Franse cliënten met het Prader-Willi syndroom (PWS), waarvan 87 volwassenen, die stierven in de periode tussen 2004 en 2014 [Alfaro 2019]. De cliënten werden geïdentificeerd in verschillende nationale databases.
• Butler et al. en Manzardo et al. includeerden 486 Amerikaanse cliënten met PWS tussen de 2 maanden en 67 jaar (in totaal 338 volwassenen) die stierven in de periode tussen 1973 en 2015 [Butler, 2017; Manzardo, 2018]. De cliënten werden geïdentificeerd in een syndroomspecifieke database.
• Hedgeman et al. includeerden 155 Deense cliënten met PWS bij een hospitalisatie tussen 1995 en 2012 [Hedgeman 2017]. De cliënten werden geïdentificeerd veelal bij geboorte in een nationale database via ICD-codes. De follow-up begon op de geboortedatum of de datum van de start van de registratie (1 januari 1977) voor de indexcliënten met PWS en een gematcht vergelijkingscohort. De leeftijdsrange bij inclusie betreft nul tot 59 jaar.
• Lionti et al. includeerden 163 cliënten met PWS tussen de drie weken en 60 jaar oud [Lionti, 2012]. Deze cliënten werden tussen 1950 en 2010 geregistreerd in het Victorian, Australië, PWS register.
• Whittington et al. includeerden 62 cliënten met PWS die eerder geïncludeerd werden in een populatie-gebaseerde studie, waarbij een derde niet kon worden opgespoord: 42 cliënten konden worden opgespoord [Whittington 2015]. Daarnaast werden 26 mensen met het PWS vanaf 40 jaar geïncludeerd via de UK PWS associatie.

Kwaliteit van het bewijs

De vijf studies waren allen retrospectief [Butler 2017, Hedgeman 2017, Lionti 2012, Manzardo 2018, Alfaro 2019, Whittington 2015]. Drie studies waren populatiegebaseerde studies, hoewel de studie van Whittington et al. slechts 42 cliënten (68%) kon opsporen. Twee studies deden een multivariate analyse [Hedgeman 2017, Lionti 2012].

Leeftijd bij overlijden

Het sterftecijfer bij PWS is hoger dan bij controles met een verstandelijke beperking [GeneReviews, 1993-2021]. Mensen met het PWS lopen een verhoogd risico op overlijden ten opzichte van de algemene populatie; met het sterftecijfer geschat op 3% per jaar [Carey 2021].
Alfaro et al. rapporteerden een mediane leeftijd van overlijden van 32 jaar in de groep van 18 tot 58-jarigen (range 18 tot 58 jaar) [Alfaro 2019]. Butler et al. rapporteerden gelijkaardige bevindingen met een gemiddelde leeftijd van overlijden van 29,5 jaar bij de totale groep van twee maanden tot 67 jaar [Butler 2017]. Manzardo et al. vonden wel een verbetering in overleving met een 1,5 keer kleiner risico op overlijden voor recentere cohorten (hazard ratio=1,5; 95% BI 1,2-19) [Manzardo 2018].

Hedgeman et al. rapporteerden een toegenomen risico op overlijden van 11,0 (95% BI 5,7-21,1) ten opzichte van de algemene bevolking [Hedgeman 2017]. Het relatieve risico was het grootst voor de leeftijdscategorie 30-39 jaar (relatief risico=27,7).
Lionti et al. rapporteerden 15 overlijdens (9%) in de groep van 163 mensen met PWS tussen de drie weken en 60 jaar oud, waarvan vier overlijdens tussen de leeftijd van 16 en 25 was en vijf boven de 25 [Lionti 2012]. De gemiddelde leeftijd bij overlijden bedroeg 20,3 jaar (range 1 maand-39 jaar). De overleving bij 20 jaar was 94%, bij 30 en 35 jaar 87%, en bij 39 jaar 86%. Er waren te weinig aantallen om de overlevingskansen voor 40 jaar te berekenen.
Whittington et al. rapporteerden zeven overlijdens (11%) over een periode van negen jaar, waarvan zes vanaf de leeftijd van 40 jaar. Het geschatte sterftecijfer over alle leeftijden in dit cohort is 1,9% per jaar en in de ouderen groep zou het hoger zijn met 4,4% [Whittington 2015].

Mortaliteit

Zowel de doodsoorzaak als de leeftijd van overlijden verschilden niet statistisch significant naar geslacht of genetisch subtype [Alfaro 2019]. Butler et al. toonden dat het genetisch subtype maternale disomie 15 een verhoogd risico had op overlijden door cardiopulmonale factoren in vergelijking met het deletiesubtype [Butler 2017]. Er werden twee geslachtsspecifieke risico`s op overlijden beschreven door Manzardo et al.: het risico op overlijden als gevolg van respiratoir falen was verhoogd bij vrouwen en het risico op overlijden door een ongeval was verhoogd bij mannen [Manzardo 2018].
Hedgeman et al. rapporteerden een toegenomen risico op overlijden voor obese cliënten (relatief risico=13,0) en cliënten met diabetes (relatief risico=26,9; 95% BI 10,0-72,6) [Hedgeman 2017].

Lionti et al. vonden geen statistisch significante voorspellers voor sterfte wegens het lage aantal overlijdens [Lionti 2012]. Wel was er een trend zichtbaar van een hogere mortaliteit bij mensen met het PWS met obesitas.

Doodsoorzaken

Obesitas en de complicaties daarbij zijn de belangrijkste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit in PWS [GeneReviews 1993-2021]. De meest voorkomende doodsoorzaken bij PWS zijn aan obesitas gerelateerde cardiovasculaire problemen, maagproblemen en slaapapneu. Van enkele personen is gemeld dat ze luchtweg- of gastro-intestinale infecties hadden met een onverwacht overlijden als gevolg bij kleine bijnieren en daaraan gerelateerde bijnierinsufficiëntie. Bijnierinsufficiëntie als oorzaak voor een plots overlijden kent echter een lage incidentie [GeneReviews, 1993-2021] . Acute opgezette maag en necrose zijn gemeld bij een aantal personen met PWS na een eetbui [GeneReviews, 1993-2021]. Verstikking is gemeld als doodsoorzaak bij ongeveer 8% van de sterfgevallen bij personen met PWS [GeneReviews 1993-2021]. Daarnaast is de bijdrage van het groeihormoon (GH) op mortaliteit nog niet opgehelderd [GeneReviews 1993-2021].

Er is een duidelijke relatie tussen mortaliteit en aan obesitas gerelateerde complicaties, waaronder obstructieve slaapapneu, cardiorespiratoire insufficiëntie en rechtszijdig hartfalen, en diabetes mellitus [Carey 2021]. Respiratoire en cardiale doodsoorzaken blijven daarbij de frequentste doodsoorzaken (respectievelijk 31% en 16%). Daarnaast bekleedt viscerale necrose en ruptuur gerelateerd aan overeten en andere gastro-intestinale problemen 10% van de mortaliteit, infectie 9%, verstikking en spiratie 6% en ongevallen 6%. Een voorheen niet-herkende associatie met longembolie resulteerde in 7% van de mortaliteit (Carey 2021).

De belangrijkste doodsoorzaak in de studie van Alfaro et al. in de groep van 18-58-jarigen was respiratoir (56%), gevolgd door plotse dood (16%) en cardiovasculaire oorzaken (14%) [Alfaro 2019].
Doodsoorzaken voor PWS varieerden naar leeftijdscategorie [Butler 2017]. Sterfgevallen als gevolg van aan obesitas gerelateerde factoren, zoals hart- en vaatziekten en hartfalen, longembolie en nierfalen, traden op in de kindertijd en namen toe in de adolescentie tot op volwassen leeftijd, terwijl sterfgevallen als gevolg van gastro-intestinale problemen en infecties stabiel waren, op ongeveer 10%, gedurende de hele levensduur [Butler 2017]. Gekeken over alle leeftijdscategorieën geldt dat ook in de studie van Butler et al. de belangrijkste doodsoorzaak respiratoir (31%) was, gevolgd door cardiale oorzaken (16%), gastro-intestinale oorzaken (10%) en infecties (9%) [Butler 2017].

Lionti et al. rapporteerden dat de 16-25-jarigen overleden zijn aan respiratoir falen en hartfalen [Lionti 2012]. Respiratoire en cardiale oorzaken werden bij zo goed als alle cliënten genoemd. De overlijdens bij de 26-40 jaren waren ten gevolge van pulmonale embolie, hypertensieve hartziekte, longhartziekte, chronisch respiratoir falen en acute pancreatitis.

Hedgeman et al. en Whittington et al. rapporteerden geen doodsoorzaken [Hedgeman 2017, Whittington 2015].