Download hele richtlijn

Sterkwerkende opioiden bij nociceptieve pijn

Vastgesteld: 06-12-2019
Regiehouder: Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

Aanbevelingen Literatuurbespreking Conclusies Overwegingen

Uitgangsvraag

Op welke wijze dient chronische pijn bij patiënten met kanker met sterkwerkende opioïden te worden behandeld?

Hierbij wordt ingegaan op de volgende vragen:

Is er verschil in effectiviteit tussen sterkwerkende opioïden?
Is er verschil in bijwerkingen tussen sterkwerkende opioïden?
Wat is de effectiviteit van sterkwerkende opioïden bij neuropatische pijn?
Leidt opioïdrotatie tot betere pijnbehandeling en/of minder bijwerkingen?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

Bij patiënten met kanker:

Op basis van effectiviteit en bijwerkingen (anders dan obstipatie) kan geen keuze voor een specifiek sterkwerkend opioïd (morfine, fentanyl, oxycodon, hydromorfon, methadon of tapentadol) worden gemaakt. Maak een keuze mede op basis van eigen ervaring en/of een eventuele voorkeur van de patiënt voor een specifiek middel of een specifieke toedieningsvorm (1B).
Kies voor transdermale toediening van fentanyl, indien de kans op obstipatie groot is (1B).
Kies voor transdermale toediening van fentanyl indien orale toediening niet mogelijk of gewenst is (1C).
Kies alleen voor methadon als u ervaring heeft met het middel of in overleg met iemand met ervaring (1C).
Overweeg bij gecombineerde nociceptieve en neuropatische pijn een sterkwerkend opioïd als eerste behandeling (1C).
Overweeg bij zuiver neuropatische pijn toevoeging van een sterkwerkend opioïd als een antidepressivum en/of een anti-epilepticum onvoldoende effect sorteren (1C).
Pas opioïdrotatie toe als er sprake is van onvoldoende effect en/of onacceptabele bijwerkingen van een opioïd (1C).
Maak bij opioïdrotatie gebruik van de onderstaande conversiefactoren (1C), zie ook omrekentabel:
- oraal morfine:oraal oxycodon = 1,5:1
- oraal morfine:oraal hydromorfon = 5:1
- oraal morfine:transdermaal fentanyl = 100:1
- oraal morfine:transdermaal buprenorphine = 100:1
- oraal morfine:oraal methadon = variabel tussen 5:1 en 10:1
- oraal oxycodone:oraal hydromorfon = 3,3:1
- oraal morfine:oraal tramadol = 1:5
- oraal morfine:tapentadol = 1:2,5

Omrekentabel opioïden^I
MORFINE		FENTANYL	OXYCODON		HYDROMORFON		TRAMADOL	BUPRENORFINE	TAPENTADOL
oraal	s.c./i.v.	pleister	oraal	s.c./i.v.	oraal	s.c./i.v.	oraal	pleister	oraal
mg per 24 uur	mg per 24 uur	μg per uur	mg per 24 uur	mg per 24 uur	mg per 24 uur	mg per 24 uur	mg per 24 uur	μg per uur	mg per 24 uur
30	10	12	20	10	6^II	2	150
60	20	25	40	20	12	4	300		150
120	40	50	80	40	24	8	-^III	52,5	300
180	60	75	120	60	36	12	-		^V
240	80	100	160	80	48	16	-	105
360	120	150	240	120	72	24	-	-^IV
480	160	200	320	160	96	32	-	-

^I Bij het overgaan van het ene opioïd naar het andere (opioïdrotatie) vanwege bijwerkingen wordt geadviseerd om 75% van de equi-analgetische dosis te geven.
^II Deze dosering kan in de praktijk niet gegeven worden, omdat de laagste dagdosering van het slow releasepreparaat 4 mg is en het middel 2x per dag moet worden gegeven.
^III De maximale dagdosering van tramadol is 400 mg/24 uur.
^IV Hogere doseringen buprenorfine dan 140 μg per uur worden niet geadviseerd.
^V De maximaal onderzochte dosis is 500 mg/dag. Over hogere doses kunnen geen uitspaken worden gedaan.

Inleiding

Sinds 1986 wordt door de Wereldgezondheidsorganisatie de WHO analgetische ladder aanbevolen. Deze propageert een stapsgewijze behandeling van pijn bij patiënten met kanker. Stap twee (een zwakwerkend opioïd, zoals codeïne of tramadol, eventueel in combinatie met paracetamol en/of een nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID)) wordt bij patiënten met kanker in principe achterwege gelaten (zie NSAID's). Bij stap drie wordt gestart met sterkwerkende opioïden (morfine, fentanyl, buprenorfine, oxycodon, hydromorfon, methadon of tapentadol).

Methadon is behalve een opioïd ook een NMDA-receptorantagonist. Tapentadol is ook een noradrenaline heropnameremmer.

Morfine, oxycodon en hydromorfon worden geleverd als immediate release (IR) preparaat of als slow release (SR) preparaat, ook wel aangeduid als ‘met vertraagde afgifte’ (MVA), ‘met gereguleerde afgifte’ (MGA) of als ‘retard’.

Fentanyl wordt geleverd als snelwerkend preparaat (de zgn. Rapid Onset Opioids (ROOs), buccaal, oromucosaal, sublinguaal of nasaal toegediend, zie ook Toediening van opioïden, dosering en dosistitratie of als langwerkende pleister (transdermaal).

De volgende sterkwerkende opioïden zijn beschikbaar.

Snelwerkend:

oraal
- morfine IR: drank in eenheden van 10 mg en 30 mg, beiden in een volume van 5 ml
- morfine IR: drank 1, 5 en 20 mg/ml
- morfine IR: tabletten 10 en 20 mg
- oxycodon IR: capsules 5, 10 en 20 mg
- oxycodon IR: tabletten 5 en 10 mg
- oxycodon IR: orodispergeerbaar tablet 5, 10 en 20 mg
- oxycodon IR: drank 10 mg/ml
- hydromorfon IR: capsules 1,3 en 2,6 mg
buccaal (via het wangslijmvlies)
- oraal transmucosaal fentanylcitraat (OTFC) 200, 400, 600 en 800 µg
oromucosaal:
- fentanyl 100, 200, 300, 400, 600 en 800 µg
sublinguaal (onder de tong)
- fentanyl (2 merken)
  - 100, 200, 300, 400, 600 en 800 µg
  - 133, 267 en 400 µg
- buprenorfine 0,2 mg
- buprenorfine 2 en 8 mg (geregistreerd voor gebruik bij verslaving)
nasaal
- fentanyl neusspray (2 merken)
  - 50, 100 of 200 µg
  - 100 of 400 µg
rectaal
- morfinezetpillen 2, 5, 10, 20 en 50 mg
subcutaan/intraveneus
- morfineampullen 1 ml (10 en 20 mg/ml)
- morfineampullen 5 ml (20 mg/ml)
- morfineampullen 10 ml (10 mg/ml)
- fentanylampullen 2, 5 en 10 ml (0,05 mg/ml)
- fentanylampullen 2 ml en 10 (50 µg/ml)
- oxycodonampullen 1 ml (50 mg/ml)
- oxycodonampullen 2 ml (10 mg/ml)
- hydromorfonampullen 1 ml (2, 10 en 50 mg/ml)
- sufentanilampullen 2 en 10 ml (5 µg/ml)
- sufentanilampullen 1, 5 en 20 ml (50 µg/ml)

Langwerkend:

oraal
- morfine SR: tabletten of capsules 10, 15, 30, 60, 100 en 200 mg
- oxycodon SR: tabletten 5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 80 en 120 mg
- hydromorfon SR: capsules 4, 8, 16 en 24 mg
- methadontabletten 5, 10, 20, 40 en 50 mg
- methadondrank 5 mg/ml
- tapentadol SR: tabletten à 50, 100, 150 en 200 mg
transdermaal
- fentanyl 12, 25, 37, 50, 75 en 100 µg/uur (wisselen om de 3 dagen)
- buprenorfine (2 merken)
  - 35, 52,5 en 70 µg/uur (wisselen om de 3 of 4 dagen)
  - 5, 10 en 20 µg/uur (wisselen om de 7 dagen, niet geregistreerd voor pijn bij kanker)

In tegenstelling tot paracetamol en NSAID's is er bij opioïden (behalve bij buprenorfine) bij klinisch gebruikelijke doseringen geen ‘ceiling'-effect, dat wil zeggen dat er geen maximale dosis is waarboven geen additioneel analgetisch effect meer kan worden bereikt. Indien de patiënt een opioïd goed verdraagt, kan de dosering steeds worden opgehoogd om het gewenste analgetische effect te bereiken. Bij het grootste deel van de patiënten is dit echter niet noodzakelijk.

Misverstanden en weerstanden ten aanzien van opioïden

Misverstanden en weerstanden ten aanzien van opioïden blijken in de praktijk helaas nog veel voor te komen. Deze misverstanden bestaan zowel bij patiënten, naasten als ook bij zorgverleners. Met name bij het starten van opioïden is het dan ook essentieel goede voorlichting te geven. Dit bevordert de therapietrouw en kan het effect van de pijnbehandeling positief beïnvloeden.

De begrippen gewenning, verslaving en afhankelijkheid en het verschil daartussen zouden altijd aan de orde moeten komen [Volkow 2016].
Gewenning (tolerantie) betekent dat een steeds hogere dosis nodig is om hetzelfde effect te bereiken. Patiënten zijn nogal eens bevreesd dat een opioïd uiteindelijk niet meer zal helpen. Hoewel opioïden soms in zeer hoge doseringen moeten worden toegediend, is het ophogen van de dosering bijna altijd noodzakelijk wegens tumorprogressie en niet vanwege gewenning.
Onder verslaving wordt verstaan psychische afhankelijkheid (gebruik vanwege de ‘kick'). Deze treedt bij opioïdgebruik bij kanker zeer zelden op.
Lichamelijke afhankelijkheid van opioïden treedt altijd op. De patiënt mag opioïden daarom nooit in één keer stoppen, maar moet ze in enkele dagen uitsluipen.

Andere factoren die kunnen leiden tot weerstanden tegen het gebruik van opioïden zijn:

het gevoel ‘niets meer achter de hand te hebben' als gestart wordt met opioïden;
angst voor bijwerkingen (m.n. sufheid en andere cognitieve functiestoornissen);
angst voor een levensbekortend effect van opioïden;
de gedachte dat het starten met opioïden impliceert dat het overlijden op korte termijn is te verwachten.

Gebruik van opioïden voor sedatie en/of bespoediging van het levenseinde

Opioïden in opklimmende doseringen worden nogal eens ingezet met het impliciete of expliciete doel om sedatie en/of bespoediging van het levenseinde te bewerkstelligen. Dit beleid moet om meerdere redenen als een kunstfout worden benoemd:

Opioïden zijn geen sedativa; zeker bij patiënten die al langer opioïden gebruiken kan het sederende effect geheel ontbreken. Indien sedatie wordt nagestreefd, wordt palliatieve sedatie met midazolam ingezet (zie richtlijn Palliatieve sedatie).
Er zijn geen aanwijzingen dat behandeling met opioïden met doseringen die getitreerd worden op geleide van pijn leidt tot levensverkorting.
Indien levensverkorting het doel is van de behandeling, wordt een euthanasieprocedure in gang gezet en wordt daarbij gebruik gemaakt van de geëigende euthanatica (zie richtlijn Euthanasie).
(Te) hoge doseringen opioïden kunnen leiden tot (verergering van) een terminaal delier.

Opioïden worden alleen gebruikt ter behandeling van pijn en dyspneu. Daarbij wordt de dosering getitreerd aan de hand van het effect van de behandeling op de pijn of dyspneu.

Literatuur

Zoeken en selecteren

Wetenschappelijke vraagstelling:
Wat is de effectiviteit van opioïden bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker?

Deze vraag is in de volgende subvragen onderverdeeld:

Is er verschil in effectiviteit tussen sterk werkende opioïden?
Is er verschil in bijwerkingen tussen sterk werkende opioïden?
Wat is de effectiviteit van sterk werkende opioïden bij neuropatische pijn?
Leidt opioïdrotatie tot betere pijnbehandeling en/of minder bijwerkingen?

Voor de literatuursearch werd de volgende PICO opgesteld:

P:	ad 1, 2 en 4: patiënten met kanker en chronische pijn; ad 3: patiënten met kanker en neuropatische pijn;
I:	ad 1 t/m 3: sterk werkende opioïden (morfine, fentanyl, buprenorfine, oxycodon, hydromorfon, methadon of tapentadol); bij subvraag 3 werd ook tramadol meegenomen; ad 4: opioïdrotatie of opioïdswitch;
C:	ad 1 t/m 3: andere opioïden of placebo; ad 4: geen opioïdrotatie;
O:	ad 1,3 en 4: pijnintensiteit; ad 2 en 4: optreden van bijwerkingen.

De werkgroep achtte pijnintensiteit een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat en bijwerkingen voor de besluitvorming een belangrijke uitkomstmaat.

In de databases Medline (OVID), Embase en Cochrane is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, randomized controlled trials (RCTs) en ander origineel onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad “Verantwoording”.
De literatuurzoekactie leverde 1460 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

gerandomiseerde gecontroleerde trials dan wel systematische reviews of meta- analyses; voor de evaluatie van bijwerkingen op lange termijn werden ook observationele studies geselecteerd;
patiënten met kanker;
behandeling van nociceptieve, neuropatische of gemengde pijn met sterk werkende opioïden (morfine, fentanyl, buprenorfine, oxycodon, hydromorfon, methadon of tapentadol); bij neuropatische pijn werd ook tramadol meegenomen;
pijnintensiteit (gemeten middels een pijnschaal) en/of bijwerkingen als eindpunten.

Beschrijving studies

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 36 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst en met gebruik van kruisreferenties, werden vervolgens 21 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en 18 studies definitief geselecteerd [Caraceni 2011, Dale 2011, Deandrea 2009, Good 2014, Hadley 2013, Jongen 2013, King 2011, Koyyalagunta 2012, McWilliams 2014, Mesgarpour 2014, Nicholson 2007, Pigni 2010, Tassinari 2008, Tassinari 2011b, Wang 2012, Wiffen 2013, Wiffen 2014, Yang 2010]. De evidencetabellen hiervan en beoordeling van individuele studie kwaliteit zijn te vinden op de pagina Onderbouwing, 'Evidencetabellen'. Eén van deze reviews [King 2011] includeerde een andere review [Reid 2006].

De effectiviteit van opioïden voor de behandeling van chronische (niet-neuropatische) pijn bij kanker werd in 13 van deze reviews beschreven [Caraceni 2012, Deandrea 2009, Good 2014, Hadley 2013, King 2011, Koyyalagunta 2012, Mesgarpour 2014, Nicholson 2007, Pigni 2010, Tassinari 2011b, Wang 2012, Wiffen 2013, Yang 2010, zie tabel 1). In deze 13 reviews werden bovengenoemde sterk werkende opioïden (met uitzondering van tapentadol) met elkaar vergeleken.

Over tapentadol, een recent op de markt verschenen opioïd, waren nog uitsluitend RCTs en geen reviews beschikbaar [Imanaka 2013, Imanaka 2014, Kress 2014].

Drie reviews beschreven uitsluitend bijwerkingen van opioïden [McWilliams 2014, Tassinari 2008, Wiffen 2014]. In de andere reviews werden bijwerkingen samen met de effecten genoemd.

Hoewel er diverse studies zijn naar de effectiviteit van opioïden bij niet-oncologische neuropatische pijn, is er over de effectiviteit van opioïden voor neuropatische pijn bij kanker weinig gepubliceerd. In één review worden vier studies besproken, die de effectiviteit van diverse opioïden bij patiënten met kanker evalueren [Jongen 2013]. Tenslotte werd de effectiviteit van opioïdrotatie gereviewed in Dale [2011].

Hieronder worden de geïncludeerde reviews in wat meer detail beschreven.

In de systematische review van Koyyalagunta [2012] werd de effectiviteit van opioïden bestudeerd bij pijn bij patiënten met kanker. Alleen studies met een follow-up van vier weken of langer werden geïncludeerd. In deze review werden uiteindelijk negen RCTs (n=1051) opgenomen, waarvan vier studies sterk werkende opioïden met elkaar vergeleken.

In de systematische review van Mesgarpour [2014] werden de effectiviteit en veiligheid van langwerkende opioïden met vertraagde afgifte vergeleken. Deze studie includeerde vijf RCTs (om de effectiviteit te bestuderen) en vier observationele studies (om het bijwerkingprofiel te bestuderen).

In de systematische review van Wiffen [2013] werd de effectiviteit geëvalueerd van morfine bij pijn bij patiënten met kanker. In deze review werden 62 RCTs (n=4241) geïncludeerd. 21 van deze studies vergeleken immediate of slow release morfine met een ander sterk werkend opioïd. Door de heterogeniteit in de uitkomstmaten van de studies was het niet mogelijk om de resultaten te poolen.

In de systematische review van Caraceni [2012] werden de effectiviteit en bijwerkingen van morfine bij pijn bij patiënten met kanker geëvalueerd. In deze review werden 17 RCTs (n=2053) geïncludeerd die de effectiviteit en bijwerkingen van immediate of slow release morfine vergelijken met placebo of een ander sterk werkend opioïd. Door de heterogeniteit van de studies was het niet mogelijk om de resultaten te poolen.

In de systematische review van Hadley [2013] werden de effectiviteit en de bijwerkingen van transdermaal toegediend fentanyl onderzocht. Er werden negen studies (allen RCTs) bij 1244 patiënten (waarvan er bij 1197 de data geëvalueerd kon worden) geïdentificeerd. Zes van deze studies vergeleken fentanyl met een ander sterk werkend opioïd. Ook hier was een meta-analyse van de data niet mogelijk.

In de systematische review van Deandrea [2009] werden de effectiviteit en bijwerkingen van transdermaal toegediende buprenorfine geëvalueerd. Er werden 12 studies (zes RCTs en zes prospectieve observationele studies, n=4699) geïdentificeerd. Eén RCT vergeleek buprenorfine met morfine.

Tassinari [2011b] besprak in een systematische review de effectiviteit en bijwerkingen van transdermaal toegediend fentanyl en buprenorfine. Er werden twee eerder verschenen meta-analyses en 11 gerandomiseerde studies geïncludeerd, waarbij in zeven studies fentanyl of buprenorfine werd vergeleken met een ander sterk werkend opioïd. Het aantal geïncludeerde patiënten werd niet vermeld.

In de systematische review en meta-analyse van Yang [2010] werden de effectiviteit van transdermaal toegediend fentanyl en morfine slow release met elkaar vergeleken bij Chinese patiënten. In deze meta-analyse werden 32 cohortstudies gepooled (n=2651) en werden de effectiviteit en de incidentie van bijwerkingen vergeleken.

In de systematische review van King [2011] werd het effect van oxycodon op pijn bij patiënten met kanker bestudeerd. In deze review werden 29 originele studies geïncludeerd waarvan acht RCTs, die immediate en slow release oxycodon vergeleken met een ander opioïd. Door heterogeniteit van de studies was het niet mogelijk om de resultaten te poolen.

In de systematische review en meta-analyse van Wang [2012] werden de effectiviteit en bijwerkingen onderzocht van oxycodon versus andere opioïden in Chinese patiënten met pijn en kanker. Er werden zeven RCTs (n=613) geïncludeerd in deze review, waarvan vier studies oxycodon (in twee studies in combinatie met paracetamol) vergeleken met morfine. Deze systematische review is uitsluitend uitgevoerd bij Chinese patiënten en de resultaten van de RCTs zijn uitsluitend gepubliceerd in Chinese tijdschriften. De meta- analyse is verricht op basis van vier RCTs waarbij oxycodon (één keer combinatie met paracetamol) werd vergeleken met codeïne of morfine (drie keer).

Pigni [2010] beschrijft in een systematische review de effectiviteit van hydromorfon bij patiënten met pijn bij kanker. Er werden 13 RCTs (n=1208) geïncludeerd waarvan zeven studies immediate of slow release hydromorfon vergeleken met een sterk werkend opioïd. Door heterogeniteit van de studies was het niet mogelijk om de resultaten te poolen.

Om de effectiviteit van methadon te bestuderen wordt de Cochrane review van Nicholson [2007] als uitgangspunt genomen. Voor deze review werd van 1966 tot mei 2007 gezocht in de Cochrane Library, Medline en Embase. RCTs van volwassenen met kanker en pijn worden geïncludeerd. Studies waarbij patiënten al methadon gebruikten of hadden gebruikt worden geëxcludeerd. De recente systematische review van Good [2014] gaf een aanvulling op de bovengenoemde Cochrane review en bestudeerde de RCTs die vanaf januari 2007 tot december 2013 zijn gepubliceerd met dezelfde onderzoeksvraag. In totaal werden vier RCTs (n=272) geïncludeerd, waarbij methadon werd vergeleken met een ander sterk werkend opioïd.

In tabel 1 staat een overzicht van de in de systematische reviews aangehaalde literatuur. Wanneer de Chinese studies buiten beschouwing worden gelaten, gaat het om 29 vergelijkende studies. Morfine werd in 26 studies onderzocht, fentanyl in 9 studies, buprenorfine in 2 studies, oxycodon in 11 studies, hydromorfon in 4 studies en methadon in 4 studies.

Er werden geen systematische reviews gevonden die het effect van tapentadol op pijnintensiteit beschreven bij patiënten met pijn bij kanker. Wel werden er drie RCTs gevonden die deze vraag hebben beantwoord.

Imanaka [2013] beschrijft in een RCT het effect van tapentadol (n=168) versus oxycodon (n=172) op pijnintensiteit bij patiënten met pijn bij kanker. Het doel was om de non- inferioriteit van tapentadol aan te tonen. Patiënten hadden reeds een sterk opioïd gebruikt en waren niet tevreden met hun pijnmedicatie. Beide medicijnen werden oraal toegediend. De pijnintensiteit werd gemeten met een Numeric Rating Scale (0 tot 10). Daarnaast werd de incidentie van bijwerkingen geëvalueerd. Patiënten werden gedurende vier weken gevolgd.

Imanaka [2014] beschrijft een RCT die het effect van tapentadol (n=50) versus morfine met vertraagde afgifte (n=50) op pijnintensiteit bestudeert bij patiënten met pijn bij kanker. De patiënten werden reeds met een sterk opioïd behandeld. De pijnintensiteit werd gemeten met een Numeric Rating Scale (0 tot 10). Daarnaast werd de incidentie van bijwerkingen geëvalueerd. Patiënten werden gedurende acht weken gevolgd.

Kress [2014] beschrijft in een RCT het effect van tapentadol (n=106) versus morfine (n=102) en versus placebo (n=112) op pijnintensiteit bij patiënten met pijn bij kanker. Het doel was om non-inferioriteit van tapentadol aan te tonen. De pijnintensiteit werd gemeten met een Numeric Rating Scale (0 tot 10). Daarnaast werd de incidentie van bijwerkingen geëvalueerd. Patiënten werden gedurende vier weken gevolgd.

In de Cochrane review van Wiffen [2014] werden de bijwerkingen van opioïden (morfine, fentanyl, oxycodon en codeïne) geëvalueerd in RCTs voor de behandeling van pijn bij patiënten met kanker. Sufheid, anorexie en dorst waren de primaire uitkomstmaten. In deze review werden 77 studies (n=5619) geselecteerd, waarvan 43 (n=2160) uitsluitend morfine bestudeerden, 18 (n=1382) morfine versus een ander opioïd, vier (n=801) uitsluitend fentanyl, zes (n=574) uitsluitend oxycodon, twee (n=371) oxycodon versus een ander opioïd (hydromorfon of tapentadol), twee (n=110) uitsluitend codeïne en twee (n=221) codeïne versus een ander opioïd (tramadol of hydrocodon). Het was niet mogelijk om de bijwerkingen te poolen, omdat de studies erg varieerden in de wijze en betrouwbaarheid waarmee bijwerkingen werden gerapporteerd.

McWilliams [2014] bestudeerde in een systematische review de relatie tussen opioïdgebruik en hypogonadisme in patiënten met kanker. Deze review identificeerde vier observationele studies (n=125). Door heterogeniteit van de studies was het niet mogelijk om de resultaten te poolen.

In de systematische review van Tassinari [2008] werden vier gerandomiseerde studies opgenomen, die de bijwerkingen van transdermaal toegediend fentanyl (drie studies) of buprenorfine (één studie) vergeleken met slow release morfine bij in totaal 425 patiënten.

Jongen [2013] bestudeerde in een systematische review het wetenschappelijk bewijs voor het effect en de bijwerkingen van medicamenteuze behandeling van neuropatische pijn bij kanker. Er werden in totaal 30 artikelen geïncludeerd, waarvan er vier (n=1081) de effecten van diverse opioïden beschreven. Eén studie (met tramadol) was gerandomiseerd.

In de systematische review van Dale [2011] werd het effect van opioïdrotatie bij patiënten met pijn bij kanker bestudeerd. In deze review waren 11 studies (n=280) opgenomen. Geen van de studies was gerandomiseerd.

Resultaten

Subvraag 1: Is er verschil in effectiviteit tussen sterk werkende opioïden?

Alle systematische reviews laten zien dat er geen verschillen aantoonbaar zijn in effectiviteit tussen sterk werkende opioïden (morfine, fentanyl, oxycodon, hydromorfon en methadon) bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker [Caraceni 2012, Deandrea 2009, Good 2014, Hadley 2013, King 2011, Koyyalagunta 2012, Mesgarpour 2014, Nicholson 2007, Pigni 2010, Tassinari 2011b, Wiffen 2013, Yang 2010]. Uit de reviews van Deandrea [2009] en Tassinari [2011b] blijkt dat er voor buprenorfine slechts één vergelijkende studie (met morfine) beschikbaar is bij 52 patiënten met kanker, waarbij de mogelijkheid bestond om buprenorfine te combineren met tramadol bij onvoldoende effect [Pace 2007]. Op basis van deze studie kan niet worden geconcludeerd dat buprenorfine even effectief is als morfine voor de behandeling van pijn bij patiënten met kanker.

De bewijskracht van de meeste in de systematische reviews opgenomen studies is laag tot zeer laag, mede door de heterogeniteit in uitkomstmaten die in de studies wordt gebruikt. Een rechtstreekse VAS- of NRS-score wordt vaak niet genoemd. Veel genoemde uitkomstmaten zijn het percentage verbetering of het aantal responders met een bepaalde mate van pijnreductie of pijn na behandeling.

De enige beschikbare meta-analyse [Wang 2012] laat een verschil zien ten voordele van oxycodon (vergeleken met codeïne en morfine). De kwaliteit van deze meta-analyse is zeer laag. Bovendien zijn alle studies verricht bij Chinese patiënten en uitsluitend gepubliceerd in Chinese tijdschriften.

Van het recenter op de markt gekomen tapentadol zijn er (nog) geen systematische reviews gepubliceerd. De RCTs die bij pijn bij patiënten met kanker zijn uitgevoerd [Imanaka 2014, Imanaka 2013, Kress 2014] geven aan dat het effect van tapentadol op pijnintensiteit niet inferieur is aan dat van morfine of oxycodon.

Bewijskracht van de literatuur
Wat betreft de sterke opioïden is de bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit met 2 niveaus verlaagd, wegens beperkingen in studieopzet (deze varieerde per studie, maar de belangrijkste beperkingen waren onduidelijkheid over randomisatie, geen adequate vergelijking met controlegroep, geen duidelijke rapportage van verandering pijnintensiteit) en heterogeniteit (waardoor pooling niet mogelijk was)).

Wat betreft de tapentadol is de bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit met 1 niveau verlaagd wegens beperkingen in studieopzet (geen adequate blindering).

Wat betreft methadon is de bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit met 3 niveaus verlaagd wegens beperkingen in studieopzet (onduidelijkheid over randomisatieprocedure en blindering), imprecisie (onvoldoende gepowerde studies) en heterogeniteit van de geïncludeerde studies.

Subvraag 2: Zijn er verschillen in bijwerkingen tussen sterk werkende opioïden?

Met betrekking tot bijwerkingen wordt in vier systematische reviews aangegeven dat transdermaal toegediend fentanyl minder vaak aanleiding geeft tot obstipatie dan andere opioïden [Hadley 2013, Koyyalagunta 2012, Tassinari 2008, Yang 2010]. Hadley [2013] laat zien dat bij de met transdermaal fentanyl behandelde patiënten de incidentie van obstipatie duidelijk minder was dan bij orale morfine (28% vs. 46%, odds ratio 0.61). In de systematische review van Tassinari [2008] wordt een odds ratio van 0.38 (p<0.001) genoemd, in de systematische review van Yang [2010] een odds ratio van 0,35. In de eerder genoemde studie van Pace [2007] werd minder vaak obstipatie gezien bij gebruik van transdermaal buprenorfine dan bij gebruik van morfine.

Alle systematische reviews geven aan dat er geen verschillen zijn in het optreden van andere bijwerkingen dan obstipatie tussen oraal toegediend morfine, oxycodon en hydromorfon en transdermaal toegediend fentanyl en buprenorfine [Caraceni 2012, Deandrea 2009, Good 2014, Hadley 2013, King 2011, Koyyalagunta 2012, Mesgarpour 2014, Nicholson 2007, Pigni 2011, Tassinari 2008, Tassinari 2011b, Wang 2012, Wiffen 2013, Wiffen 2014, Yang 2010]. De bewijskracht van de opgenomen studies is (zeer) laag. Vaak wordt niet aangegeven hoe bijwerkingen zijn gedefinieerd en hoe de data over bijwerkingen zijn verzameld [Wiffen 2014]. De enige uitzondering met betrekking tot het optreden van bijwerkingen is de meta-analyse van Wang [2012], die aangeeft dat oxycodon minder vaak aanleiding geeft tot obstipatie en misselijkheid (OR respectievelijk 0,52 en 0,55). Deze meta-analyse omvat zeven RCTs en 613 patiënten en is verricht bij uitsluitend Chinese patiënten [Wang 2012]. Alle studies zijn verricht bij Chinese patiënten en uitsluitend gepubliceerd in Chinese tijdschriften.
Tabel 2, overgenomen uit Wiffen [2014], geeft een overzicht van de incidentie van bijwerkingen bij gebruik van opioïden.
Met betrekking tot methadon geven de systematische reviews van Nicholson [2007] en Good [2014] aan dat er geen verschillen waren in bijwerkingen tussen methadon en morfine. In een van de RCTs werd methadon vaker gestaakt dan morfine vanwege bijwerkingen, samenhangend met het risico op accumulatie.

Wat betreft tapentadol, geven de RCTs [Imanaka 2014, Imanaka 2013, Kress 2014] aan dat er minder gastro-intestinale bijwerkingen gerapporteerd worden bij gebruik van tapentadol dan bij gebruik van morfine of oxycodon. In de studie van Kress [2014] trad misselijkheid op bij 12% van de patiënten die behandeld werd met tapentadol en bij 24% van de patiënten die behandeld werd met morfine; voor braken waren de percentages respectievelijk 5% en 16% en voor obstipatie respectievelijk 14% en 17%. In de studie van Imanaka [2012] trad braken op bij 6% van de patiënten die behandeld werd met tapentadol en bij 26% van de patiënten die behandeld werd met morfine; voor obstipatie waren de percentages respectievelijk 12% en 20%. In de studie van Imanaka [2013] werden gastro-intestinale bijwerkingen gezien bij 55% van de patiënten die tapentadol gebruikten en bij 67% van de patiënten die morfine gebruikten.

In het artikel van McWilliams [2014] werd bij drie van de vier opgenomen studies een verband gevonden tussen gebruik van opioïden en symptomatisch hypogonadisme.

Bewijskracht van de literatuur
Wat betreft fentanyl is de bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen met twee niveaus verlaagd, wegens beperkingen in studieopzet (geen duidelijke rapportage over hoe bijwerkingen werden gedefinieerd en bijgehouden) en heterogeniteit van de geïncludeerde studies.

Wat betreft de sterke opioïden is de bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen met twee niveaus verlaagd, wegens beperkingen in studieopzet (deze varieerde per studie, maar belangrijkste waren onduidelijkheid over randomisatie, geen adequate vergelijking met controlegroep, geen duidelijke rapportage van hoe bijwerkingen werden gedefinieerd en bijgehouden) en heterogeniteit van de studies (verschil in duur follow-up en dosering opioïd).

Wat betreft de tapentadol is de bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen met 1 niveau verlaagd wegens beperkingen in studieopzet (geen adequate blindering).

Wat betreft methadon is de bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen met 3 niveaus verlaagd wegens beperkingen in studieopzet (onduidelijkheid over randomisatieprocedure en blindering), imprecisie (inadequaat gepowerde studies) en heterogeniteit van de geïncludeerde studies.

Wat betreft de bijwerking hypogonadisme bij opioïden, is de bewijskracht met 3 niveaus verlaagd, wegens beperkingen in studieopzet (inadequate blinering), imprecisie (inadequaat gepowerde studies) en heterogeniteit van de geïncludeerde studies.

Subvraag 3: Wat is de effectiviteit van opioïden bij neuropatische pijn?

De systematische review van Jongen [2013] beschrijft dat de gemiddelde Absolute Risk Benefit voor opioïden (geschat op basis van één van de vier studies) 0,95 was (95% BI:0,93 tot 0,96). Dit betreft een niet-gerandomiseerde studie [Mishra 2009], waarbij patiënten behandeld werden volgens de WHO-ladder. Als opioïden werden codeïne, tramadol en morfine toegepast. Daarnaast werden gabapentine (bij 30%), amitriptyline (30%), dexamethason met of zonder gabapentine (40%) toegepast.

Slechts één van de andere drie studies had betrekking op het effect van een sterk werkend opioïd (oxycodon) op neuropatische pijn. De patiënten in deze studie werden naast de oxycodon echter ook behandeld met anti-epileptica.

Op basis van deze vier studies kan derhalve geen uitspraak worden gedaan over de effectiviteit van opioïden bij (zuiver) neuropatische pijn bij patiënten met kanker.

Subvraag 4: Leidt opioïdrotatie tot betere pijnbehandeling en/of minder bijwerkingen?

De systematische review van Dale [2011] laat zien dat er na rotatie een significante afname van pijnintensiteit optrad en afname van bijwerkingen. Omdat er geen gerandomiseerde studies zijn verricht kan een placebo-effect niet worden uitgesloten.
Bewijskracht van de literatuur

Wat betreft de uitkomstmaat pijnintensiteit bij opioïdrotatie is de bewijskracht met 3 niveaus verlaagd naar zeer laag, wegens beperkingen in studieopzet (onduidelijkheid over of afwezigheid van randomisatieprocedure en blindering), imprecisie en heterogeniteit van de geïncludeerde studies.

Subvraag 1: Is er verschil in effectiviteit tussen sterk werkende opioïden?

Er is bewijs van lage kwaliteit dat oraal toegediend morfine, oxycodon en hydromorfon en transdermaal toegediend fentanyl even effectief zijn bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker (laag GRADE).
[Caraceni 2012, Hadley 2013, King 2011, Koyyalagunta 2012, Mesgarpour 2014, Pigni 2010, Tassinari 2011b, Wiffen 2013, Yang 2010]
Er is bewijs van matige kwaliteit dat oraal toegediend tapentadol even effectief is als morfine of oxycodon bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker (matig GRADE).
[Imanaka 2013, Imanaka 2014, Kress 2014]
Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat methadon even effectief is als morfine bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker (zeer laag GRADE).
[Good 2014, Nicholson 2007]
Er is onvoldoende bewijs over de effectiviteit van buprenorfine ten opzichte van de overige opioïden bij patiënten met kanker (zeer laag GRADE).

Subvraag 2: Zijn er verschillen in bijwerkingen tussen sterk werkende opioïden?

Er is een bewijs van lage kwaliteit dat transdermaal toegediend fentanyl en buprenorfine minder vaak leiden tot obstipatie dan andere opioïden (laag GRADE).
[Hadley 2013, Koyyalagunta 2012, Tassinari 2011b, Yang 2010]
Er is bewijs van lage kwaliteit dat er geen verschillen zijn in andere bijwerkingen tussen oraal toegediend morfine, oxycodon, hydromorfon en methadon en transdermaal toegediend fentanyl en buprenorfine (laag GRADE).
[Caraceni 2012, Good 2014, Hadley 2013, King 2011, Koyyalagunta 2012, Mesgarpour 2013, Nicholson 2007, Pigni 2010, Tassinari 2008, Tassinari 2011b, Wiffen 2013, Wiffen 2014, Yang 2010]
Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat er een grotere kans is op het staken van methadon als gevolg van bijwerkingen in vergelijking met morfine (zeer laag GRADE).
[Nicholson 2007]
Er is bewijs van matige kwaliteit dat tapentadol een lager risico op gastro- intestinale bijwerkingen (vooral misselijkheid en braken) geeft dan morfine en oxycodon (matig GRADE).
[Imanaka 2013, Imanaka 2014, Kress 2014]
Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat gebruik van opioïden gepaard gaat met symptomatisch hypogonadisme (zeer laag GRADE).
[McWilliams 2014]

Subvraag 3: Wat is de effectiviteit van opioïden bij neuropatische pijn?

Over de effectiviteit van sterk werkende opioïden bij patiënten met kanker en neuropatische pijn kan geen uitspraak worden gedaan.

Subvraag 4: Leidt opioïdrotatie tot betere pijnbehandeling en/of minder bijwerkingen?

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat opioïdrotatie leidt tot betere pijnstilling en/of minder bijwerkingen bij patiënten die sterk werkende opioïden innemen, bij wie de pijnstilling inadequaat is en/of waarbij de bijwerkingen ernstig en/of onbehandelbaar zijn (zeer laag GRADE).
[Dale 2011]

Keuze voor een specifiek opioïd

Hoewel de waarde van sterk werkende opioïden nauwelijks is bewezen door placebo- gecontroleerd onderzoek kan er geen twijfel bestaan over de werking en de rol van sterk werkende opioïden bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker.

Op basis van effectiviteit en bijwerkingen kan geen keuze voor een specifiek sterk werkend opioïd worden gepropageerd, behalve in situaties waarin er een grote kans is op obstipatie. In dat geval kan gekozen worden voor transdermaal fentanyl.

Andere argumenten voor een keuze voor een specifiek opioïd kunnen zijn:

toedieningsweg: indien er bezwaar bestaat voor de orale route, wordt gekozen voor transdermale toediening van fentanyl;
voorkeur van de patiënt (op basis van eerdere ervaringen);
ervaring van de arts met een specifiek opioïd; voor methadon geldt daarbij de overweging dat (gezien het risico op accumulatie) het alleen moet worden voorgeschreven door of in overleg met iemand die ervaring heeft met het middel;
kosten;
ernstige nierfunctiestoornissen (zie Patiënten met leverfunctiestoornissen).

Opioïden en neuropatische pijn

Er is weinig bewijs voor de effectiviteit van opioïden bij patiënten met kanker en neuropatische pijn.

In de gerandomiseerde studie van Arbaiza werd bij 36 patiënten met kanker en neuropatische pijn tramadol vergeleken met placebo [Arbaiza 2007]. In de groep die met tramadol werd behandeld trad een pijnvermindering van 57% ten opzichte van baseline op, die statistisch significant groter was dan de pijnvermindering in de placebogroep (39%).

Op grond van de gegevens over effecten bij niet kanker-gerelateerde neuropatische pijn [Finnerup 2015] bedraagt de Number Needed to Treat (NNT) voor tramadol 4,7, voor sterk werkende opioïden 4,3 en voor tapentadol 10,2. De Numbers Needed to Harm (NNHs) zijn eveneens vergelijkbaar (12,6 en 11,7). De review geeft een aanbeveling voor tramadol in de tweede lijn en sterk werkende opioïden in de derde lijn; beide aanbevelingen worden als zwak gegradeerd. De voorkeur voor tramadol komt voort uit rapporten over misbruik van sterk werkende opioïden in de VS, Canada en het Verenigd Koninkrijk. Dit lijkt voor de Nederlandse situatie niet relevant. Op basis van casuïstiek en ervaringen uit de praktijk lijken kwetsbare ouderen gevoeliger voor neuropsychiatrische verschijnselen, zoals hallucinaties en delier, ihb bij nierfunctiestoornissen of comedicatie [Kabel 2006].

Op basis van bovenstaande gegevens lijkt er bij de behandeling van neuropatische pijn een plaats voor tramadol of sterk werkende opioïden in de tweede lijn, bij onvoldoende effect van antidepressiva of anti-epileptica.

Opioïdrotatie

Hoewel er geen gerandomiseerd onderzoek naar de effectiviteit van opioïdrotatie verricht is, suggereren diverse prospectieve studies een gunstig effect op de pijn en de bijwerkingen. Niet uitgesloten kan worden dat dit berust op het placebo-effect. Onduidelijk is bovendien of hetzelfde effect niet bereikt had kunnen worden met verdere verhoging van het bestaande analgeticum.

Gezien het mogelijk gunstige effect en de geringe negatieve effecten kan een opioïdrotatie overwogen worden bij onvoldoende effectiviteit en/of onacceptabele bijwerkingen van de actuele therapie.

Daarbij kunnen bij orale en transdermale toediening de volgende conversiefactoren gehanteerd worden [Mercadante 2011]:

oraal morfine: oraal oxycodon=1,5:1;
oraal morfine: oraal hydromorfon=5:1;
oraal morfine: transdermaal fentanyl=100:1;
oraal morfine: transdermaal buprenorfine=100:1
oraal morfine: oraal methadon = variabel tussen 5:1 en 10:1;
oraal oxycodon: oraal hydromorfon=4:1;
oraal morfine: oraal tapentadol=1:2,5 (gegevens fabrikant).

Hoewel de conversiefactor van morfine naar buprenorphine door Mercadante als 75:1 wordt gesteld, acht de commissie het bewijs hiervoor van dermate lage kwaliteit dat de door de fabrikant gehanteerde conversiefactor van 100:1 wordt gehandhaafd.

Omrekentabel opioïden^I
MORFINE		FENTANYL	OXICODON		HYDROMORGON		TRAMADOL	BUPRENORFINE	TAPENTADOL
oraal	s.c./i.v.	pleister	oraal	s.c./i.v.	oraal	s.c./i.v.	oraal	pleister	oraal
mg per 24 uur	mg per 24 uur	μg per uur	mg per 24 uur	mg per 24 uur	mg per 24 uur	mg per 24 uur	mg per 24 uur	μg per uur	mg per 24 uur
30	10	12	20	10	6^II	2	150
60	20	25	40	20	12	4	300		150
120	40	50	80	40	24	8	-^III	52,5	300
180	60	75	120	60	36	12	-		^V
240	80	100	160	80	48	16	-	105
360	120	150	240	120	72	24	-	-^IV
480	160	200	320	160	96	32	-	-