Oudere patiënten

Uitgangsvraag

Op welke wijze dient de medicamenteuze behandeling van pijn te worden aangepast bij oudere patiënten (> 65 jaar) met kanker?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

Algemeen

• Vraag ouderen (> 65 jaar) actief naar pijn in de anamnese.
• Overleg met een klinisch geriater, internist ouderengeneeskunde (in het ziekenhuis) of specialist ouderengeneeskunde (in de eerste lijn) bij multimorbiditeit of cognitieve stoornissen om de patiënt in kaart te brengen.
• Betrek bij een complex pijnprobleem een pijnteam of palliatief team.
• Pas de dosering aan bij ouderen met een verminderde nierfunctie, omdat een verminderde nierfunctie leidt tot een toename van halfwaardetijden van renaal geklaarde geneesmiddelen en metabolieten.

Behandeling

Niet-medicamenteuze behandeling

• Maak gebruik van niet-medicamenteuze behandelingen zoals massage, manuele lymfedrainage, ontspanningsoefeningen al dan niet met geleide verbeelding, warmte-, koude- en hydrotherapie (zie ook module Niet-medicamenteuze behandelingen).
• Verwijs zo nodig naar psycholoog, geestelijk verzorger of maatschappelijk werker.

Medicamenteuze behandeling

• Start bij ouderen met een lage dosering. Titreer de dosering zorgvuldig tot het gewenste effect is bereikt.
• Hanteer het principe van start low en go slow, behalve bij paracetamol.
• Evalueer herhaaldelijk de bijwerkingen en effecten van analgetica, zodat de dosering indien nodig kan worden aangepast.
• Wees alert op onderbehandeling van pijn bij langzame ophoging.
• Geef een combinatie van meerdere laag-gedoseerde analgetica met additief of synergistisch effect.

Analgetica

Paracetamol

• Paracetamol is de eerste keuze voor de medicamenteuze behandeling van pijn bij ouderen met kanker (zie ook tabel 1. Startdosis advies paracetamol bij oudere patiënten).
• Houd bij:
  • kortdurend gebruik (< 4 weken) een maximale dagdosering aan van 4 dd 1000 mg;
  • langdurig gebruik (≥ 4 weken) een maximale dagdosering aan van 3 dd 1000 mg.
• Verlaag de dosering naar 3 tot 4 dd 500 mg als er sprake is vaneen leeftijd van 65 jaar of ouder in combinatie met andere risicofactor, zoals:
  • leverziekten;
  • alcoholisme;
  • gebruik van CYP2E1-inducerende middelen;
  • slechte voedingstoestand of een gewicht minder dan 50 kilogram.

NSAID’s

• Wees terughoudend met het voorschrijven van NSAID’s voor de behandeling van pijn bij ouderen met kanker (zie ook tabel 2. Startdosis advies NSAID’s bij oudere patiënten).
• Kies bij een verhoogd risico op:
  • gastro-intestinale bijwerkingen voor diclofenac of eventueel celecoxib;
  • trombo-embolische aandoeningen (bijvoorbeeld een hartinfarct of CVA in de voorgeschiedenis) voor naproxen.
• Schrijf:
  • geen ibuprofen voor aan ouderen die acetylsalicylzuur gebruiken;
  • altijd een protonpompremmer voor bij een niet COX-2 selectieve NSAID;
  • een zo laag mogelijke effectieve dosering voor en geef deze zo kort mogelijk.
• Controleer, voorafgaand en een week na starten, de nierfunctie van de patiënt en monitor actief op bijwerkingen.

Opioïden

• Het gebruik van zwakwerkende opioïden wordt niet aanbevolen (zie ook module zwakwerkende opioïden).
• Geef sterkwerkende opioïden bij onvoldoende effect van paracetamol en/of NSAID’s.
• Schrijf bij voorkeur oxycodon, morfine, fentanyl of hydromorfon voor (zie ook tabel 3. Startdosis advies NSAID’s bij oudere patiënten).
• Start bij voorkeur met een lage dosering opioïden en monitor zorgvuldig op bijwerkingen.
• Begeleid de patiënt zorgvuldig en houd rekening met co-morbiditeit en een verhoogd risico op bijwerkingen.
• Schrijf altijd een laxans voor bij gebruik van opioïden.
• De combinatie van een SSRI/SNRI kan leiden tot het serotoninesyndroom (met name bij oxycodon, fentanyl, tapentadol en methadon).

Co-analgetica

Antidepressiva

• Overweeg het gebruik van een antidepressivum voor de behandeling van neuropathische pijn bij ouderen met kanker (zie ook tabel 4. Startdosis advies co-analgetica bij oudere patiënten).
• Als er wordt gekozen voor een tricyclisch antidepressivum:
  • schrijf bij voorkeur nortriptyline voor in een zo laag mogelijke dosering;
  • overweeg ECG-controles vooraf en tijdens de behandeling met een tricyclisch antidepressivum vanwege het risico op cardiale bijwerkingen;
  • informeer de patiënt over het mogelijk optreden van orthostatische hypotensie.
• Als er wordt gekozen voor duloxetine:
  • start in een dosering van 30 mg en hoog dit zo nodig op naar 60 mg per dag na 2 weken;
  • hoog niet op bij leverfunctiestoornissen en alcoholabusus.
• Als er wordt gekozen voor venlafaxine:
  • start in een dosering van 37,5 mg en hoog dit zo nodig op naar 75 tot 225 mg per dag na 2 weken.

Anti-epileptica

• Overweeg het gebruik van een anti-epilepticum voor de behandeling van neuropathische pijn bij ouderen met kanker.
• Kies bij het gebruik van een anti-epilepticum voor gabapentine of pregabaline in een lage dosering en hoog langzaam op (zie ook tabel 4 Startdosis advies co-analgetica bij oudere patiënten):
  • gabapentine: start bij oudere patiënten met 2 tot 3 dd 100 mg. Verhoog dit elke week met 300 mg per dag tot een onderhoudsdosering van 2 dd 300 tot 600 mg.
  • pregabaline: start bij oudere patiënten met 1 dd 75 mg. Verhoog dit elke week met 75 mg per dag tot een onderhoudsdosering van 2 dd 75 tot 150 mg.

Corticosteroïden

• Overweeg het gebruik van corticosteroïden voor de behandeling van pijn bij ouderen met kanker (zie ook tabel 4 Startdosis advies co-analgetica bij oudere patiënten).
• Kies bij het gebruik van corticosteroïden:
  • een lagere dosis;
  • een lagere toedieningsfrequentie;
  • een korte behandelduur en toediening in de ochtend.
• Monitor zorgvuldig op het optreden van bijwerkingen.

Cannabinoïden

• Het gebruik van cannabinoïden voor de behandeling van pijn bij ouderen met kanker wordt niet aanbevolen (zie ook tabel 4 Startdosis advies co-analgetica bij oudere patiënten).
• Vraag naar het gebruik van cannabinoïden zonder recept bij ouderen met pijn bij kanker.

Inleiding

Een aanzienlijk deel van de patiënten met pijn bij kanker is ouder dan 65 jaar. Bij deze groep patiënten is vaker sprake van multimorbiditeit. Door zowel fysiologische als pathofysiologische veranderingen kunnen de farmacokinetische en farmacodynamische effecten van analgetica en co-analgetica veranderen. Daarom is het belangrijk om te weten of de behandeling met analgetica (paracetamol, Non Steroidal Anti-Inflammatory Drug (NSAID's), opioïden) en co-analgetica (antidepressiva (tricyclische antidepressiva (TCA), Selective Seotonin and Noradrenalin Reuptake Inhibitor (SNRI)), anti-epileptica, corticosteroïden, cannabinoïden) in deze kwetsbare groep dient te worden aangepast. In deze module is een systematische literatuurzoekactie verricht naar de vraag of doseringsaanpassingen dienen plaats te vinden. De overige vragen die ondersteunend zijn aan het beantwoorden van de uitgangsvraag worden beantwoord in de overwegingen.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat zijn de bijwerkingen van pijnmedicatie A dosering X, vergeleken met pijnmedicatie A dosering Y (conform dosering voor de jongere patiënt), bij oudere (> 65 jaar) patiënten met pijn bij kanker?

Voor deze module is een systematische literatuurzoekactie verricht naar het risico op bijwerkingen bij het aanpassen van de dosering van analgetica en co-analgetica voor de behandeling van pijn bij oudere patiënten met kanker. Overige vragen die een antwoord geven op de uitgangsvraag worden beantwoord in de overwegingen.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte bijwerkingen voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten. Er werden geen belangrijke (niet-cruciale) uitkomstmaten geformuleerd. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. De werkgroep hield de GRADE default grenzen (25% voor dichotome uitkomstmaten en 0,5 SD voor continue uitkomstmaten) aan als een klinisch (patiënt) relevant verschil [Schünemann 2013].

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID)) en Embase (via Embase.com) is op 2 december 2019 met relevante zoektermen gezocht naar studies (systematische reviews, randomized controlled trials en observationele studies) over bijwerkingen, in het bijzonder intoxicatie, van verschillende typen analgetica en co-analgetica bij oudere patiënten met pijn bij kanker. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 1136 treffers op. Studies over de vergelijking van pijnmedicatie A-dosering X versus pijnmedicatie A-dosering Y en het risico op bijwerkingen (onder andere intoxicatie) in oudere patiënten met pijn bij kanker werden geselecteerd (zie zoektermen; PICO). Op basis van titel en abstract werden negen studies door tenminste twee werkgroepleden voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens alle negen studies geëxcludeerd (zie de exclusietabel in Bijlagen) en 0 studies definitief geselecteerd. Er werden dus geen studies opgenomen in de samenvatting van literatuur.

Resultaten

Er werden geen studies opgenomen in de samenvatting van literatuur, omdat er geen studies werden gevonden die voldeden aan de PICO.

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Er werden geen studies beschreven, omdat er geen studies werden geïncludeerd die voldeden aan de selectiecriteria (PICO).

Resultaten

Er werden geen resultaten beschreven, omdat er geen studies werden geïncludeerd die voldeden aan de selectiecriteria (PICO).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de studies werd niet beoordeeld, omdat er geen studies werden geïncludeerd die voldeden aan de selectiecriteria (PICO).

Het risico op bijwerkingen bij het gebruik van pijnmedicatie A dosering X (in studie gedefinieerde dosering) versus pijnmedicatie A dosering Y (conform dosering jongere patiënt) voor de behandeling van pijn bij oudere patiënten (> 65 jaar) met kanker is onbekend. Er werden geen studies geïncludeerd die voldeden aan de selectiecriteria. [GRADE: - ]

Oudere patiënten (> 65 jaar) met kanker vormen een zeer heterogene groep, die varieert van zeer vitale ouderen zonder enige co-morbiditeit tot de meest kwetsbare ouderen met complexe multimorbiditeit.

Herkenning en evaluatie van pijn bij oudere patiënten met kanker

Onderrapportage en onderbehandeling van pijn bij ouderen komt frequent voor. Het is daarom belangrijk om actief naar pijn te vragen in de anamnese. Daarnaast kan gebruik worden gemaakt van pijnschalen zoals de Numerieke Rating Schaal, de Visuele Analoge Schaal of Verbale Rating Schaal (zie ook module Pijnmeting). Bij oudere patiënten met cognitieve of communicatieve beperkingen is pijn op deze manier niet altijd betrouwbaar te meten. In dergelijke situaties kan gebruik gemaakt worden van observatieschalen voor pijngedrag. Voor nadere informatie zie richtlijn ‘Herkenning en behandeling van pijn bij kwetsbare ouderen Deel 1’ [Verenso 2016].

Behandeling van pijn

Niet-medicamenteuze behandeling

Aanbevolen wordt om juist bij ouderen de behandeling met analgetica te combineren met niet-medicamenteuze behandelingen zoals massage, manuele lymfedrainage, ontspanningsoefeningen al dan niet met geleide verbeelding, warmte, koude en hydrotherapie (zie ook module Niet-medicamenteuze behandelingen) [Abdulla 2013, Verenso 2016]. Naast deze niet-medicamenteuze behandelingen kan verwijzing naar een psycholoog, geestelijk verzorger of een maatschappelijk werker ook een meerwaarde hebben.

Medicamenteuze behandeling

Bij het starten van medicamenteuze behandeling van pijn dienen de potentiële voor- en nadelen zorgvuldig afgewogen te worden, waarbij multimorbiditeit, polyfarmacie en cognitieve problemen extra aandacht behoeven. Door farmacokinetische en farmacodynamische veranderingen bij ouderen, zoals toename van het vetweefsel, verlaging van het plasma albumine, vermindering van lever- (zie ook module leverfunctiestoornissen) en nierfunctie (zie ook module nierfunctiestoornissen) en veranderde gevoeligheid van receptoren kunnen pijnstillers een hogere plasmaconcentratie bereiken, maar mogelijk ook een andere receptorrespons hebben. Daarnaast dient in deze doelgroep rekening gehouden te worden met de kans op geneesmiddel-geneesmiddelinteracties en geneesmiddel-ziekte-interacties. Hierdoor blijft het moeilijk voorspelbaar wat de optimale dosis zal zijn [Verenso 2016, Abdulla 2013, Bootsma 2019]. Bij multimorbiditeit of cognitieve stoornissen kan overleg met of consultatie door een klinisch geriater, internist ouderengeneeskunde (in het ziekenhuis) of specialist ouderengeneeskunde (in de eerste lijn) meerwaarde hebben. Daarnaast kan altijd een beroep gedaan worden op de expertise van een pijnteam of palliatief team.

In de praktijk dient bij de meeste ouderen met een lage dosis te worden gestart, gevolgd door zorgvuldig overwogen opwaartse titratie totdat het gewenste effect bereikt is (start low, go slow). Bij acute pijn is het niet altijd wenselijk om langzaam op te hogen. Ondanks het risico op bijwerkingen is er dan soms een snelle opwaartse titratie nodig voor voldoende effect. Daarnaast is er een risico op onderbehandeling van chronische pijn bij een langzame ophoging. Door herhaaldelijk de bijwerkingen en effecten te evalueren kan de dosering zo nodig worden aangepast. Soms geven combinaties van meerdere laag-gedoseerde analgetica met additief of synergistisch effect minder bijwerkingen dan één hoog-gedoseerd analgeticum. Maak daarnaast gebruik van niet-medicamenteuze interventies (zie ook module Niet-medicamenteuze behandelingen). Het doel van de behandeling is een zodanige pijnvermindering te bereiken dat de oudere patiënt met kanker in staat is tot activiteiten en een acceptabele kwaliteit van leven ervaart [Abdulla 2013, Verenso 2016].

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden werd in de overwegingen per middel/groep getracht antwoord te geven op de volgende vragen:

1. Is het middel veilig bij ouderen?
2. Dient er een dosisaanpassing plaats te vinden bij specifieke aandoeningen?

Op grond van de literatuursearch konden de bovenstaande vragen niet beantwoord worden. Daarom zijn er andere bronnen geraadpleegd, namelijk de Geneesmiddelendatabank van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Rapporten van het Expertisecentrum PHarmacotherapie bij OudeRen (EPHOR), de Kennisbank van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering de Pharmacie (KNMP) en het Farmacotherapeutisch Kompas. Indien beschikbaar werden er ook klinische studies gebruikt die een antwoord geven op de uitgangsvraag, maar niet voldoen aan de PICO. Gebaseerd op deze informatie werd indien mogelijk een doseringsadvies geformuleerd (zie aanbevelingen).

Analgetica

Paracetamol
Er werd geen literatuur gevonden, specifiek gericht op het gebruik van paracetamol bij oudere patiënten met pijn bij kanker. Paracetamol wordt over het algemeen beschouwd als veilig en effectief bij de oudere patiënt met pijn. Een dosisaanpassing is niet nodig. Bijwerkingen treden zelden op [NHG 2018, Verenso 2016, Abdulla 2013, Malec 2015]. Een Cochrane review uit 2017 concludeerde op basis van drie studies bij volwassenen met pijn bij kanker (gemiddelde leeftijd deelnemers 56 tot 72 jaar) dat er geen hoogwaardig bewijs is voor of tegen de effectiviteit van paracetamol in deze doelgroep [Wiffen 2017c]. De werkgroep neemt aan dat dit ook geldt voor oudere patiënten met pijn bij kanker.

Paracetamol wordt gemetaboliseerd in de lever door conjugatie met glucuronzuur en zwavelzuur. Een klein deel wordt gemetaboliseerd via Cytochroom P450 (CYP450) iso-enzymen (voornamelijk via cytochroom P450 2E1 (CYP2E1) tot de hepatotoxische metaboliet N-acetyl-p-benzoquinon-imine (NAPQI), die normaal gesproken wordt geïnactiveerd door conjugatie met glutathion. De voorraad glutathion kan echter uitputten, waardoor leverbeschadiging kan ontstaan. De kans hierop neemt toe bij gebruik van meer dan 4 gram paracetamol per dag, alcoholisme, gebruik van CYP2E1-inducerende middelen (onder andere carbamazepine, rifampicine), ondervoeding of een gewicht van minder dan 50 kilogram (kg) [Bootsma 2019, McLachlan 2011, Derry 2018, Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-a]. Studies naar veranderde farmacokinetiek van paracetamol bij ouderen laten tegenstrijdige resultaten zien, mogelijk verklaard door de grote heterogeniteit onder ouderen. Wel tonen enkele kleine studies aan dat bij kwetsbare ouderen het verdelingsvolume en de klaring van paracetamol afneemt. Er is onvoldoende onderzocht in hoeverre deze veranderingen in farmacokinetiek leiden tot toegenomen hepatotoxiciteit, en in hoeverre maximale doseringen bij ouderen zouden moeten worden aangepast [Caparrotta 2018, Mian 2018]. Het Farmacotherapeutisch Kompas doet geen specifieke aanbevelingen voor het gebruik van paracetamol bij ouderen, maar geeft wel aan dat er bij ouderen een verhoogde kans is op een intoxicatie, ook bij gebruik van voor andere doelgroepen normale doseringen [Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-a]. Richtlijnen voor volwassenen adviseren een maximale dosering van 4000 milligram (mg)/24 uur per dag bij gebruik korter dan vier weken, en bij chronisch gebruik een maximale dosering van 2500 tot 3000 mg/24 uur. De werkgroep neemt aan dat dit ook geldt voor de behandeling van pijn bij oudere patiënten met kanker en adviseert 3000 mg bij chronisch gebruik vanwege de praktische invulling.

Het hebben van een hoge leeftijd geeft een verhoogd risico op een verminderde leverfunctie. Indien er daarnaast sprake is van andere risicofactoren, zoals leverziekten, alcoholisme, gebruik van CYP2E1-inducerende middelen, slechte voedingstoestand of een gewicht < 50 kg wordt een maximale dosering paracetamol aangehouden van 1500 tot 2000 mg/24 uur [Chan 2017, Verenso 2016].

NSAID’s
Er werd geen literatuur gevonden, specifiek gericht op het gebruik van NSAID’s bij oudere patiënten met pijn bij kanker. De richtlijn Diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker adviseert een proefbehandeling met NSAID’s bij onvoldoende effect van paracetamol of opioïden (zie ook module NSAID’s). Daarbij moeten de risico’s zorgvuldig worden afgewogen tegen de baten. De werkgroep neemt aan dat dit ook geldt voor oudere patiënten met pijn bij kanker. Gebruik van NSAID’s gaat bij ouderen gepaard met een hoog risico op ernstige bijwerkingen. NSAID’s zijn frequent verantwoordelijk voor medicatie-gerelateerde ziekenhuisopnames onder ouderen [Abdulla 2013, Oscanoa 2017]. De bijwerkingen van NSAID’s zijn goed te verklaren op grond van hun werkingsmechanisme. NSAID’s remmen het iso-enzym cyclo-oxygenase-2 (COX-2), waardoor de productie van prostaglandines en prostacyclines verlaagd wordt. Daarmee nemen pijn en ontstekingsreacties af. Wanneer de doorbloeding van de nier afneemt, zoals bij hypotensie of hartfalen, is toename van de renale prostaglandinesynthese nodig voor voldoende perfusie. Doordat dit compensatiemechanisme verstoord wordt door NSAID’s kan dit leiden tot nefrotoxiciteit, met als gevolg acute nierfunctiestoornissen (zie ook module nierfunctiestoornissen). Dit wordt versterkt door gelijktijdig gebruik van diuretica, angiotensine-converterend enzym (ACE)-remmers of angiotensine (AT)-II-antagonisten. Verder kan afname van de renale prostaglandinesynthese, mogelijk in combinatie met een direct effect van NSAID’s op het serum aldosteron, leiden tot hypertensie. Daarnaast blokkeren NSAID’s in verschillende mate het iso-enzym cyclo-oxygenase-1 (COX-1) dat een rol speelt bij maagwandbescherming en trombocytenaggregatie. Ouderen hebben al een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen, en dit risico neemt verder toe bij het gebruik van NSAID’s. Daarnaast geeft het gebruik van NSAID’s bij ouderen een extra verhoogd risico op gastro-intestinale perforatie, obstructie, ulcera en dyspepsie [Bootsma 2019, Wongrakpanich 2018, Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-b]. Doordat door remming van COX-2 ook de productie van prostacyclines geremd wordt, die tromboxaan antagoneren, hebben NSAID’s ook een protrombotisch effect, met als gevolg een verhoogde kans op een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident (CVA). Dit effect kan worden verminderd als een NSAID tegelijkertijd voldoende COX-1 remt en daardoor de trombocytenaggregatie remt. Naproxen is het enige NSAID die dit bereikt [Vollaard 2014].

Zowel het Farmacotherapeutisch Kompas als nationale richtlijnen adviseren op grond van het bijwerkingenprofiel, waarvoor ouderen nog eens extra gevoelig zijn, grote terughoudendheid met systemische toepassing van NSAID’s bij ouderen [NVA 2019, NHG 2018, Verenso 2016]. Als NSAID’s gegeven worden dient gekozen te worden voor een zo laag mogelijke dosering en een kortdurende behandeling. Bij de keuze voor een specifiek NSAID moet rekening gehouden worden met het bijwerkingenprofiel en het risicoprofiel van de patiënt. Celecoxib en diclofenac geven het laagste risico op gastro-intestinale complicaties, maar zijn gecontra-indiceerd bij een myocardinfarct of CVA in de voorgeschiedenis. Naproxen geeft de laagste kans op cardiovasculaire bijwerkingen, maar geeft relatief veel gastro-intestinale complicaties. Ibuprofen wordt afgeraden in combinatie met acetylsalicylzuur, omdat ibuprofen de irreversibele trombocytenaggregatieremmende werking van acetylsalicylzuur remt [Farmacotherapeutisch Kompas, z.d.-b, EPHOR 2014]. Bij een niet COX-2 selectieve NSAID moet aan oudere patiënten altijd een protonpompremmer worden voorgeschreven. Voeg dit ook toe bij het gebruik van celecoxib bij patiënten > 75 jaar met een hoog gastro-intestinaal risico [Chan 2017]. Controleer altijd vooraf en een week na starten de nierfunctie van de patiënt [Abdulla 2013, Verenso 2016, Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-b, EPHOR 2014].

Opioïden
Er werden geen relevante studies gevonden specifiek gericht op het gebruik van opioïden bij de oudere patiënt met pijn bij kanker.

Zwakwerkende opioïden
In de module Zwakwerkende opioïden wordt het gebruik van zwakwerkende opioïden (codeïne of tramadol) niet aanbevolen.

In 2012 is een evidence-based studie gepubliceerd over sterkwerkende opioïden voor chronische pijn bij de kwetsbare oudere [van Ojik 2012]. Op basis van 23 criteria (onder andere effectiviteit, veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek, ervaring en tevredenheid) kon ook voor de oudere patiënt worden geconcludeerd dat er geen verschil bestaat in effectiviteit tussen morfine, oxycodon, fentanyl, hydromorfon, buprenorfine en tapentadol. In de herziene versie van de richtlijn Pijn bij de kwetsbare ouderen van Verenso [2016] worden morfine, oxycodon en fentanyl als voorkeur genoemd op grond van de farmacokinetische eigenschappen [Verenso 2016]. In het EPHOR rapport ‘Opioïden’ wordt bij kwetsbare oudere patiënten de voorkeur gegeven aan buprenorfine, fentanyl, hydromorfon, morfine en oxycodon [EPHOR 2013a]. Voor opioïden en ouderen geldt “start low, go slow”. Dit betekent dat gestart wordt met lagere doses en met frequente beoordelingen en aanpassingen om adequate verlichting te bereiken.

Kwetsbare ouderen met multimorbiditeit hebben door polyfarmacie en geneesmiddelen interacties een verhoogd risico op alle bijwerkingen van opioïden [Smith 2010b]. Met name misselijkheid en braken, obstipatie, sufheid, hallucinaties, duizeligheid, urineretentie, ademhalingsdepressie en hypotensie zijn bij de kwetsbare oudere patiënt van belang [EPHOR 2013a]. Obstipatie moet voorkomen worden door standaard een laxans voor te schrijven. Bij de oudere patiënt met cardiale risicofactoren zoals hartfalen kunnen opioïden de klinische situatie verslechteren [Cattermole 2009, Peacock 2008].
Verwardheid en hallucinaties komen vaak voor als bijwerking van opioïden bij ouderen. Het probleem is dat deze klachten ook veroorzaakt kunnen worden door ongecontroleerde pijn. Mogelijk kan rotatie naar een ander opioïd dan helpen (zie ook module Sterkwerkende opioïden bij nociceptieve pijn). Bij de oudere patiënt met een voorgeschiedenis van vallen is extra voorzichtigheid met opiaten geboden [Woolcott 2009]. Het serotoninesyndroom kan bij alle opioïden in combinatie met een selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI)/ niet-selectieve serotonineheropnameremmer (SNRI) optreden, maar het risico is bij oxycodon, fentanyl en methadon hoger dan bij morfine en hydromorfon [Baldo 2020].

Morfine
Morfine is effectief in de behandeling van pijn bij kanker. Bij opioïd-naïeve oudere patiënten wordt gestart met tweemaal daags 10 mg slow-release preparaten in combinatie met doorbraakpijnmedicatie (zie ook module Doorbraakpijn). Na 24 uur wordt het effect beoordeeld en kan de dagdosis zonodig worden verhoogd met 50%. Morfine wordt niet aanbevolen bij een estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 milliliter (ml)/ minuut (min) (zie ook module nierfunctiestoornissen). Bij leverfunctiestoornissen neemt de halfwaardetijd toe en dient de dagdosis te worden verlaagd (zie ook module leverfunctiestoornissen).

Oxycodon
Oxycodon is qua effectiviteit en bijwerkingen overeenkomstig met morfine [Reid 2007]. Gestart wordt met tweemaal daags 5 mg slow-release preparaten. Oxycodon wordt omgezet in meerdere actieve metabolieten die bij de kwetsbare ouderen kunnen accumuleren, maar als klinisch niet relevant wordt beschouwd. Bij lever- of nierfunctiestoornissen wordt geadviseerd de dagdosis 50% te verlagen (zie ook modules nierfunctie- en leverfunctiestoornissen). Bij een eGFR < 30 ml/min wordt oxycodon niet aanbevolen.

Fentanyl transdermaal
Transdermale fentanyl is even effectief in de behandeling van pijn bij kanker als morfine [Clark 2004]. Bij de oudere patiënt kan worden gestart met een fentanylpleister van 12 millicentigram(mcg)/uur. Het bijwerkingsprofiel is gelijk aan morfine behalve dat transdermaal fentanyl minder obstipatie en mogelijk minder sedatie geeft [Tassinari 2008]. Laxantia dienen echter nog steedspreventief te worden voorgeschreven. Fentanyl wordt gemetaboliseerd in de lever tot inactieve metabolieten. Bij de oudere patiënt met nierfunctiestoornissen of leverfunctiestoornissen is de keuze voor fentanyl veilig (zie ook modules nierfunctie- en leverfunctiestoornissen). Het voordeel van een fentanylpleister bij de oudere patiënt is het gebruikersgemak en de veiligheid. Nadelen zijn dat de dosis niet snel te corrigeren valt door de trage absorptie en dat de pleister kan loslaten bij hevige transpiratie. Cachexie komt bij de oudere patiënt veelvuldig voor. Studies naar aanpassing van de fentanyl doses bij cachectische patiënten gaven conflicterende resultaten. In de studie van Suno [2015] hadden ernstige cachectische patiënten met een laag albumine, hoog C-reactief proteïne (CRP) en een verminderde nierfunctie significant hogere plasmaconcentraties van fentanyl [Suno 2015]. In een prospectieve cohortstudie naar de invloed van Body Mass Index (BMI) op de fentanyl plasmaconcentratie werd door Kuip [2018] geen effect gevonden [Kuip 2018]. Echter, in een eerdere studie van Heiskanen [2009], waarbij alleen de huidplooi dikte minder was dan bij “normale” patiënten, bleek de absorptie en de plasmaconcentratie verlaagd [Heiskanen 2009]. Op grond van deze studies kan dus geen definitieve conclusie worden getrokken. De werkgroep adviseert om de fentanyl dosis bij cachectische patiënten niet aan te passen.

Hydromorfon
Hydromorfon is even effectief als morfine en heeft dezelfde bijwerkingen [Quigley 2002]. De startdosis van het slow-release preparaat is tweemaal daags 4 mg. Bij ouderen accumuleren de metabolieten enigszins, maar dit bleek niet klinisch relevant [Durnin 2001]. In hogere doseringen kan de metaboliet hydromorfon-3-glucuronide neurotoxiciteit geven in de vorm van myoclonieën, hyperalgesie en epilepsie [Thwaites 2004, Golf 2004]. Hydromorfon is mogelijk veiliger dan morfine bij patiënten met een verminderde nierfunctie. De standaard aanbevolen startdosis hoeft bij ouderen niet te worden verlaagd.

Buprenorfine transdermaal
Op basis van één vergelijkende studie met morfine kon niet geconcludeerd worden dat buprenorfine even effectief was als morfine [Pace 2007]. Het bijwerkingsprofiel komt overeen met morfine [Tassinari 2008]. Wel wordt frequenter huidirritatie gemeld (> 10%) [Farmacotherapeutisch kompas z.d.-o]. Daarnaast valt de dosis niet snel te corrigeren door de trage absorptie en kan de pleister loslaten bij hevig transpireren. Slechts 30% van buprenorfine wordt gemetaboliseerd, het overige gedeelte wordt direct via de galwegen uitgescheiden. De concentratie metabolieten is laag. Ook voor ouderen geldt dat ernstige nier- of leverfunctiestoornissen niet leiden tot accumulatie en dat een dosisverlaging niet noodzakelijk is. Echter, transdermale buprenorfine wordt bij pijn bij kanker in de module “Pijn bij Kanker” [2015] vanwege onvoldoende bewijs niet aanbevolen.

Tapentadol
Tapentadol heeft het unieke werkingsprofiel van een opioïde en een noradrenaline heropnameremmer gecombineerd in een molecuul. Ook blijkt tapentadol even effectief te zijn als morfine en oxycodon in de behandeling van pijn bij kanker [Imanaka 2013, Imanaka 2014, Kress 2014]. De start dosis is tweemaal daags 50 mg (slow-release). Ook voor ouderen geldt dat tapentadol in vergelijking met oxycodon minder gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid, braken en obstipatie) geeft [Hartrick 2011]. De combinatie met een SSRI/SNRI geeft kans op een serotoninesyndroom en dient vermeden te worden.

Methadon
Methadon is even effectief als morfine [Nicholson 2017]. Vanwege de remming van serotonine en noradrenaline heropname en antagonisme op de N-methyl-D-asparaginezuur (NMDA)-receptor is methadon mogelijk ook werkzaam bij neuropathische pijn. De meerwaarde is echter niet bewezen. Wel is aangetoond dat opioïdrotatie van hoge dosis opioïden naar methadon effectief is [Mercadante 2008]. Daarentegen is methadon bij ouderen lastig te titreren vanwege een hoge interindividuele variabiliteit in de halfwaardetijd. Daarnaast kan methadon in hoge doses een QT-verlenging geven en heeft het ten opzichte van de andere opioïden een verhoogde kans op geneesmiddelen interacties. Om deze redenen is methadon bij de oudere patiënt zeker geen eerste keuze, maar kan het bij onvoldoende effect van andere opioïden worden voorgeschreven door een behandelaar die ervaring heeft met methadon.

Doorbraakpijn 
Er is geen literatuur gevonden specifiek gericht op de behandeling van doorbraakpijn bij de oudere patiënt met kanker. In de module doorbraakpijn (zie ook module Doorbraakpijn) wordt geadviseerd om bij de behandeling van doorbraakpijn de Rapid Onset Opioïden (ROO’s) te starten in de laagste doseringen en de immediate release (IR) opioïden te houden op 1/6e van de dagdosering, dit geldt ook voor de oudere patiënt met pijn bij kanker.

Co-analgetica

Er werd geen literatuur gevonden specifiek gericht op het gebruik van co-analgetica bij de oudere patiënt met pijn bij kanker.

Antidepressiva
Tricyclische antidepressiva
TCA’s, zoals amitriptyline en nortriptyline, dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt vanwege het verhoogde risico op cardiovasculaire en anticholinerge bijwerkingen (bijvoorbeeld tachycardie, palpitaties, cardiale geleidingsveranderingen, droge mond, urineretentie, obstipatie). Ouderen zijn daarbij ook gevoeliger voor centrale anticholinerge bijwerkingen, zoals cognitieve beperkingen en delier [Cope 2019, Malec 2019]. Bovendien veroorzaakt de H1-antihistaminerge werking sedatie, terwijl blokkade van de alfa1-adrenerge receptor orthostatische hypotensie en duizeligheid geeft met een verhoogd valrisico [Kennisbank KNMP z.d., Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-p, EPHOR 2013b]. Nortriptyline werkt minder sterk op de genoemde receptoren dan amitriptyline met minder bijwerkingen, maar heeft wel een vergelijkbaar pijnstillend effect [Bootsma 2019]. Daarom heeft, als een TCA wordt voorgeschreven, nortriptyline bij ouderen de voorkeur. Geadviseerd wordt om te starten met een zo laag mogelijke dosering, bijvoorbeeld 10 mg voor de nacht. Vanwege het risico op cardiale bijwerkingen wordt een elektrocardiogram (ECG) controle aanbevolen bij ouderen met een cardiale voorgeschiedenis, voor aanvang en tijdens de behandeling met een TCA. Er moet worden gewaarschuwd voor het optreden van orthostatische hypotensie [EPHOR 2013b].

Serotonine Noradrenaline Reuptake Inhibitor (SNRI)
Duloxetine
Duloxetine, een remmer van de heropname van serotonine en noradrenaline, geeft minder bijwerkingen en wordt beter verdragen door ouderen dan TCA’s [Cope 2019, Malec 2019]. Duloxetine wordt gewoonlijk gestart met een dosis van 30 mg en desgewenst verhoogd tot 60 mg na twee weken. Vanwege het risico op bijwerkingen wordt een dosering van 120 mg ontraden. De meest voorkomende bijwerkingen zijn een droge mond, misselijkheid, slaperigheid en hoofdpijn. Bij ouderen zijn de risico’s op hyponatriëmie en vallen verhoogd. Duloxetine moet worden vermeden bij oudere patiënten met leverfunctiestoornissen en patiënten met overmatig alcoholgebruik vanwege meldingen van verhoogde leverenzymwaarden, hepatitis en leverfalen [EPHOR 2019, Kennisbank KNMP z.d., Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-k].

Venlafaxine
Venlafaxine en O-desmethylvenlafaxine remmen sterk de heropname van serotonine en in mindere mate die van noradrenaline. De startdosering is eenmaal daags 37,5 mg, zo nodig te verhogen tot 75 tot 225 mg per dag. In lagere doseringen van 75 tot 150 mg remt het vooral de heropname van serotonine en kan worden beschouwd als een SSRI. Venlafaxine is onder andere werkzaam gebleken bij oxaliplatine-geïnduceerde pijn bij kanker in een dosering van 50 mg één uur voorafgaand aan toediening van oxaliplatine en vervolgens eenmaal daags 37.5 mg op dag 2 tot 11 [Durand 2012].

Anti-epileptica 
Er is beperkt bewijs dat gabapentine en pregabaline in combinatie met opioïden effectief zijn in de behandeling van kanker gerelateerde neuropathische pijn [Caraceni 2004, Raptis 2014]. In de module over adjuvante analgetica worden gabapentine en pregabaline aangeraden als monotherapie bij zuiver neuropathische pijn en in combinatie met opioïden bij gecombineerde neuropathische en nociceptieve pijn (module Adjuvante analgetica). Gabapentinoïden vertonen weinig interacties met andere geneesmiddelen. Ze worden via de nieren uitgescheiden en dosisverlaging is noodzakelijk bij nierinsufficiëntie. Net als bij de opioïden moet de dosering van zowel gabapentine als pregabaline laag beginnen en langzaam worden verhoogd (start low, go slow) [Kato 2015, Cope 2019, Malec 2019]. Verenso [2016] beveelt voor geriatrische patiënten een pregabaline dosering aan van aanvankelijk 75 mg per dag voor de nacht, elke week te verhogen met 75 mg per dag tot een onderhoudsdosering van tweemaal daags 75 tot 150 mg tot maximaal tweemaal daags 300 mg [Verenso 2016]. De meest voorkomende bijwerkingen van pregabaline bij ouderen zijn ataxie, duizeligheid, slaperigheid, perifeer oedeem en gewichtstoename. De gabapentine dosering is aanvankelijk 100 mg 's avonds of driemaal daags 100 tot 300 mg, daarna zo mogelijk elke week te verhogen met driemaal daags 100 mg. De onderhoudsdosering is driemaal daags 300 tot 600 mg en de maximale dosering  1800 tot 3600 mg per dag. Bij ouderen vanaf 65 jaar zijn slaperigheid, perifeer oedeem, ataxie en asthenie iets vaker gemeld dan bij jongere patiënten [Kennisbank KNMP z.d., Verenso 2016].

Corticosteroïden
Corticosteroïden, waaronder dexamethason in een dosering van 4 tot 8 mg, kunnen toegepast worden als adjuvans bij onder andere botpijn, darmobstructie, viscerale pijn, ontstekingspijn en hoofdpijn bij hersentumoren [Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-q, Cope 2019]. Corticosteroïden kunnen een kortdurend voordeel opleveren, maar de evidence is zwak [Haywood 2015]. Het risico op bijwerkingen neemt af bij gebruik van glucocorticoïden met een relatief korte werkingsduur, bij toepassing van een lagere dosis en toedieningsfrequentie, bij een kortere behandelduur en bij toediening in de ochtend. Psychiatrische beelden, waaronder delier, treden vooral op bij hoge doses en meestal gedurende de eerste twee weken van de corticosteroïdtherapie Pallialine 2010]. Bij ouderen is zorgvuldige observatie van belang omdat de gebruikelijke bijwerkingen, zoals hypokaliëmie, ontregeling van glucosewaarden en gevoeligheid voor infecties, bij hen tot ernstige problemen kunnen leiden [Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-q].

Cannabinoïden
Er werd geen literatuur gevonden specifiek gericht op het gebruik van cannabis bij de oudere patiënt met pijn bij kanker. Wel komen psychische bijwerkingen vooral voor bij ouderen, waaronder grotere gevoeligheid voor gewaarwordingen zoals kleuren en muziek, verstoorde beleving van tijd of ruimte, loomheid en dysforie [KNMP Kennisbank z.d.]. Het gebruik van cannabinoïden voor de behandeling van pijn bij ouderen met kanker wordt daarom niet aanbevolen.