Neuraxiale (intrathecale of epidurale) toediening van opioïden

Uitgangsvraag

Wat is het effect van neuraxiale (intrathecale of epidurale) toediening van opioïden op pijn bij patiënten met kanker in de palliatieve fase?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

Bij patiënten met kanker in de palliatieve fase:

• Overweeg intrathecale toediening van opioïden, zo nodig in combinatie met een lokaalanestheticum en/of clonidine, voor de behandeling van pijn bij patiënten met kanker indien orale, transdermale of parenterale behandeling met opioïden leidt tot onvoldoende pijnstillend effect en/of gepaard gaat met ernstige bijwerkingen (1D).
• Overweeg epidurale toediening van opioïden, zo nodig in combinatie met een lokaalanestheticum en/of clonidine, indien intrathecale behandeling niet mogelijk is of bij een zeer korte levensverwachting (korter dan 4 weken) (1D).

Inleiding

De werking van neuraxiaal (epiduraal of intrathecaal) toegediende opioïde analgetica berust op de binding van deze stoffen aan de zich in de achterhoorn van het ruggenmerg bevindende opioïdreceptoren. Ten gevolge van de korte afstand tussen toedieningsplaats en werkingsplaats is een aanzienlijk lagere dosis nodig (10-100x) dan bij systemische toediening van opioïden.

Bij de neuraxiale toediening van opioïden wordt meestal gebruik gemaakt van morfine. Combinatie met clonidine en/of het lokaalanestheticum bupivacaïne wordt vaak toegepast, wanneer de analgetische werking van de neuraxiaal toegediende opioïden onvoldoende is. Soms wordt ook gebruik gemaakt van andere opioïden.

Er wordt onderscheid gemaakt tussen epidurale en intrathecale toediening van analgetica.

Bij epidurale toediening is de katheter gelegen buiten de dura mater (het buitenste ruggenmergvlies) in de epidurale ruimte. Het analgetisch effect is segmentaal. Deze toedieningsweg heeft als voordeel dat er geen liquorlekkage met als gevolg ernstige hoofdpijnklachten kan ontstaan. Nadeel is dat er zich na enige weken een kapsel rond de katheter kan vormen, waardoor de effectiviteit van de toegediende opioïden afneemt en toediening soms onmogelijk wordt en er meer kans bestaat op systemische bijwerkingen.

Bij intrathecale toediening ligt de katheter aan de binnenzijde van de dura mater, in de liquor cerebrospinalis. Intrathecale toediening van opioïden heeft als voordeel dat deze langdurig toegepast kan worden zonder kans op kapselvorming rond de katheter. Nadeel is dat er soms, m.n. in de beginfase, liquorlekkage kan ontstaan. De liquorlekkage is overigens meestal adequaat te behandelen door het aanbrengen van een zgn. epidurale bloodpatch.
Bij beide toedieningswegen is er een (geringe) kans op het optreden van een meningitis. Indicaties tot het neuraxiaal toedienen van opioïde analgetica zijn:

• onvoldoende effect van oraal, transdermaal, subcutaan of intraveneus toegediende opioïde analgetica, terwijl geen andere pijnbehandelingsmethode toepasbaar is en er geen sprake is van gegeneraliseerde pijnklachten;
• ernstige bijwerkingen van oraal toegediende opioïde analgetica zoals misselijkheid, obstipatie of sufheid, die niet op andere wijze te behandelen zijn.

Contra-indicaties zijn:

• infectie;
• hoge druk in het centraal zenuwstelsel;
• stollingsstoornissen;
• wervelmetastasen met epidurale uitbreiding;
• uitgebreide infecties in de buurt van de insteekopening.

Als te verwachten is dat de neuraxiale toediening van opioïden langer dan enkele weken noodzakelijk is, verdient het de voorkeur te kiezen voor toediening via een Volledig Implanteerbaar Toedieningssysteem (VIT). Dit vermindert de kans op dislocatie van de katheter en infectie. Toediening van medicatie vindt in het algemeen plaats door middel van een draagbare infusiepomp met een reservoir.

Instelling van de begindosering bij het plaatsen van de katheter vindt als regel klinisch plaats.
De uittredeplaats van de katheter of de insteekplaats van de naald in de poort wordt wekelijks geïnspecteerd in verband met het eventueel optreden van infecties.

Intrathecale toediening van opioïden kan gepaard gaan met verschillende bijwerkingen (m.n. blaasretentie, sedatie, dysforie en misselijkheid en braken). Bij hoge doseringen morfine kunnen myoclonieën optreden. Tenslotte moet men bedacht zijn op het optreden van opioïd-geïnduceerde hyperalgesie (OIH, zie Opioïdgeïnduceerde hyperalgesie).

Neuraxiale toediening van opioïden vindt (ook in de thuissituatie) plaats onder begeleiding en verantwoordelijkheid van de anesthesioloog-pijnspecialist en technische thuiszorgteams. Hiervoor is een continue bereikbaarheid een vereiste. Huisarts en thuiszorgverpleegkundige zijn in het algemeen niet direct betrokken, maar moeten wel op de hoogte zijn.

De module van 2019 is een evidence-based update van de module van de NVA-richtlijn van 2008. Het literatuuronderzoek en de overwegingen worden gescheiden beschreven. In 2008 kwam de werkgroep tot de volgende aanbeveling:

• De intrathecale en epidurale toediening van opioïden, zo nodig in combinatie met een lokaalanestheticum en/of clonidine, moet worden overwogen voor de behandeling van patiënten met pijn bij kanker indien orale en transdermale opioïden een onvoldoende pijnstillend effect of een teveel aan bijwerkingen geven.

Literatuur

Tot 2007

Epidurale en intrathecale opioïden

In een Cochranereview uit 2005 kon Ballantyne slechts één RCT includeren die bij patiënten met pijn bij kanker de intrathecale morfinetoediening vergeleek met de conventionele aanpak van orale en transdermale opioïden. Het klinisch succes was respectievelijk 85% en 71%. De groep met intrathecale morfine had minder pijn, minder bijwerkingen en leefde langer [Smith 2002]. De overige onderzoeken waren cohortonderzoeken van patiënten die uitsluitend met opioïden epiduraal of intrathecaal waren behandeld. De effectiviteit van epidurale toegediende opioïden is beschreven in 31 ongecontroleerde onderzoeken met een totaal van 1.343 patiënten. Toediening van intrathecale opioïden werd bestudeerd in 28 cohortonderzoeken met een totaal van 722 patiënten. Het meest toegepaste opioïd was morfine. Het analgetische effect was in de intrathecale en epidurale groepen goed tot uitstekend (respectievelijk 87% en 89%).

Bijwerkingen zoals misselijkheid, urineretentie, jeuk en hoofdpijn kwamen in de beginfase vaker voor in de intrathecaal behandelde groep. Infecties kwamen voor bij 1% (epiduraal) respectievelijk 2% (intrathecaal). Vanwege complicaties met de katheter (onder meer fibrose) moest in de epidurale groep in 16% van de gevallen de katheter worden gewisseld of verwijderd. In de intrathecale groep was dit 5%. Overige katheter- gerelateerde complicaties, zoals infecties en mechanische obstructies, wordt een wisse- lende incidentie gerapporteerd (1-44%) [Mercadante 1999b]. 

In een recent onderzoek naar veiligheid en complicaties is een relatie gevonden tussen het optreden van een ontstekingsmassa rondom een intrathecale katheter en de gebruikte concentratie en dosering van morfine [Yaksh 2003]. Overige opioïden lieten dit niet zien. Eerder was er een al verband gelegd tussen hoge doses morfine intrathecaal en het ontstaan van myoklonieën en hyperpathie. Langdurig toegediende intrathecale morfine geeft tevens hormonale veranderingen: hypogonadotroop hypogonadisme en hypocor-tisolisme [Abs 2000].

Epidurale en intrathecale toevoegingen

Het is mogelijk naast opioïden andere stoffen toe te voegen voor epidurale en intra- thecale toediening. Hoewel er met vele middelen onderzoeken zijn gedaan, dient menzich te realiseren dat voor de meeste stoffen de veiligheid van met name intrathecale toediening niet is vastgesteld. Om deze redenen heeft de werkgroep zich beperkt tot die toevoegingen waarmee ruime ervaring bestaat, namelijk lokale anesthetica en clonidine. De toevoeging van een lokaal anestheticum is het meest onderzocht met bupivacaïne. In één RCT en meerdere cohortonderzoeken blijkt de toevoeging van bupivacaïne effectief te zijn bij patiënten die onvoldoende effect hebben van intra-thecaal en epiduraal toegediende morfine [Deer 2002, Mironer 2002, Van Dongen 1999]. 

De toevoeging van clonidine is onderzocht in één RCT en meerdere cohortonderzoeken. Clonidine bleek effectiever dan placebo (56% respectievelijk 5%), met name bij patiënten met neuropathische pijnen [Eisenach 1995].

2007-2016

Beschrijving van de studies

In totaal zijn er drie systematische reviews gevonden [Hayek 2011, Kurita 2011 en 2015]. Deze reviews evalueerden het effect van neuraxiale toediening van opioïden versus usual care op pijn bij patiënten met kanker. In alle reviews werd dezelfde RCT bij patiënten met kanker opgenomen, welke de enige was die gevonden werd.

Kwaliteit van bewijs 

Alle drie reviews hebben een risico op bias doordat verschillende methodologische aspecten niet beschreven zijn. In de review van Kurita et al. [2011] zijn details beschreven wat betreft de zoekstrategie, in- en exclusiecriteria van de artikelen, en verantwoording van geïncludeerde studies. Er wordt niets vermeld over het zoeken van literatuur buiten de 3 vermelde databases. Hoewel er criteria worden genoemd voor het beoordelen van de methodologische kwaliteit van de geïncludeerde studies wordt de beoordeling niet vermeld. In de tweede review van Kurita [2015] wordt dit wel gedaan.

In de review van Hayek [2011] zijn géén details beschreven betreft een “a-priori protocol” (m.b.t. selectieve uitkomstmaat rapportage), het zoeken van niet-gepubliceerde literatuur, de synthese van de geïncludeerde studies en het beoordelen van publicatiebias.

Neuraxiale toediening van opioïden versus usual care

Effect op pijn
In de review van Hayek [2011] werden één RCT en vier observationele studies beoordeeld over intrathecale toediening van morfine. Vanwege de verschillende studiedesigns konden slechts beperkt conclusies worden getrokken. In de RCT trad na vier weken een significante daling van de VAS op t.o.v. systemische toediening van opioïden, een effect dat na drie maanden niet meer aanwezig was. In de observationele studies trad ook een daling van de VAS op, maar deze werd niet vergeleken met systemische toediening van opioïden De auteurs concludeerden dat er "moderate" bewijs was voor de effectiviteit van intrathecale therapie.

Kurita [2011] includeerde 44 studies, waarvan negen RCT’s. Vier hiervan hadden betrekking op intrathecale toediening van morfine en vijf op epidurale toediening van morfine, al dan niet met adjuvantia. Studiedesigns en uitkomstrapportages waren heterogeen. In slechts één RCT werd intrathecale toediening van morfine vergeleken met systemische behandeling. Deze studie werd ook al door Hayek besproken. In één RCT werd epidurale toediening van morfine vergeleken met subcutane toediening. Er werd geen verschil in pijnreductie tussen deze twee behandelingen gevonden. Daarnaast werd in één RCT epidurale morfinetoediening vergeleken met orale morfine, waarbij geen verschil in effectiviteit werd gevonden. De bijwerkingen waren lager in de epidurale groep. In één observationele studie was de pijnreductie beter bij intrathecale toediening van opioïden dan bij epidurale toediening.

De review uit 2015 van Kurita heeft eveneens negen RCTs geïncludeerd, maar er zijn er drie anders dan uit 2011. Twee van deze studies gaan over resp. fenol en ziconotide. Een derde vergelijkt toevoegen van bupivacaïne aan sufentanil epiduraal. Deze review voegt dus niets toe aan de bevindingen uit de vorige review van deze auteur uit 2011. De heterogeniteit van de studies en de beperkingen in onderzoekmethodiek resulteerden in een zwakke aanbeveling voor neuraxiale toediening van opioïden, al dan niet gecombineerd met adjuvantia.

2008

Epidurale en intrathecale opioïden

• Het is aannemelijk dat intrathecale en epidurale toediening van opioïden (morfine) effectief is voor de behandeling van pijn bij patiënten met kanker (niveau 2).
  [A2: Smith 2002]
  [B: Ballantyne 2000]
• Het is aannemelijk dat intrathecale en epidurale toediening van opioïden (morfine) bij patiënten met kanker veilig is. Het kent echter wel bijwerkingen en kathetergerelateerde complicaties, die afhankelijk zijn van de doses en de concentratie (niveau 2).
  [B: Ballantyne 2005, Mercadante 1999b, Yaksh 2003]

Epidurale en intrathecale toevoegingen

• Het is aannemelijk dat de toevoeging van bupivacaïne aan intrathecale en epidurale opioïden effectief en veilig is bij de pijnbehandeling van patiënten met kanker (niveau 2).
  [A2: Deer 2002]
  [B: Mironer 2002, Van Dongen 1999]
• Het is aannemelijk dat de toevoeging van clonidine aan intrathecale en epidurale opioïden effectief en veilig is, vooral bij patiënten met neuropatische pijn (niveau 2).
  {A2: Eisenach 1995]

2019

• Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat intrathecale toediening met opioïden leidt tot een grotere pijnreductie dan conservatieve medicamenteuze behandeling bij patiënten met pijn en kanker in de palliatieve fase.
  [Hayek 2011, Kurita 2011, Kurita 2015]
• Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat epidurale toediening van opioïden niet effectiever is dan orale of subcutane toediening.
  [Hayek 2011, Kurita 2011]

2008

Ondanks de voorschrijdende inzichten in veiligheid, effectiviteit en bijwerkingen en de optimalisering van de logistiek rondom de patiënt om epidurale en intrathecale toediening van opioïden thuis toepasbaar te maken, heeft dit niet geleid tot een toename van deze toepassing. De laatste jaren zijn er verschillende andere opioïden op de markt gekomen en is de individuele dosering gemiddeld hoger geworden. De overstap naar epidurale en intrathecale opioïden kan hiermee worden uitgesteld. Ook het toenemend gebruik van subcutane opioïden in de thuissituatie heeft ertoe geleid dat thans minder frequent de intrathecale en epidurale toedieningsweg wordt gebruikt. De werkgroep is van mening dat de indicatie voor intrathecale en epidurale analgetica blijft bestaan, mits er optimaal gebruik is gemaakt van de orale en transdermaal toegediende opioïden.

2019

Hoewel bij de vergelijking het verschil in pijnreductie tussen intrathecale toediening van medicatie en systemische behandeling beperkt leek te zijn, toonden vele observationele studies een goede pijnreductie na neuraxiale toediening van opioïden. Het ging hier meestal om patiënten bij wie orale of transdermale medicatie onvoldoende effectief was. Mogelijk heeft neuraxiale toediening van opioïden dus een beter analgetisch effect dan orale of transdermale toediening, maar niet een beter analgetisch effect dan subcutane toediening. Met name voor epidurale opioïden is dit in 1 studie aangetoond [Kalso 1996].
In de reviews werd echter wel opgemerkt dat in veel studies, zowel RCTs als observationele, de bijwerkingen bij neuraxiale toediening van morfine lager waren. In de geïncludeerde RCT was dit ook na 3 maanden nog het geval.
De mogelijkheid om toevoegingen te doen van m.n. bupivacaïne en clonidine geeft opties om pijn beter te behandelen, m.n. bij neuropatische pijn [Eisenach 1995]. Er is echter onvoldoende bewijs van goede kwaliteit omtrent de effectiviteit van bupivacaïne en clonidine bij de behandeling van pijn bij kanker.

Tenslotte moet men ook bij intrathecale toediening van opioïden bedacht zijn op het optreden van opioïd-geïnduceerde hyperalgesie (zie ook Adjuvante analgetica). Om deze reden wordt geadviseerd de dosering van morfine te beperken tot een maximum van 20 mg/dag [Deer 2017].
De plaatsing van een intrathecale catheter kan op praktische bezwaren stuiten, bijvoorbeeld als de pijn hoofdzakelijk thoracaal of cervicaal is gelokaliseerd, bij tumormassa t.p.v. de aanprikplaats of bij een zeer korte levensverwachting, als een snel beoordeelbaar effect gewenst is. In dat geval kan de voorkeur gegeven worden aan epidurale toediening van opioïden, al dan niet met adjuvantia.
Vanwege de strengere gradering van de bewijslast zijn de aanbevelingen uit 2008 afgezwakt. Daarnaast is een onderscheid gemaakt tussen intrathecale en epidurale toediening van opioïden.