Paracetamol

Uitgangsvraag

Wat is het effect van paracetamol op nociceptieve pijn en kwaliteit van leven bij patiënten met kanker?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

Bij nociceptieve pijn:

• Start met monotherapie paracetamol (al dan niet gecombineerd met een NSAID, zie NSAID's (1D).
• Kies bij langdurig gebruik (>4 weken) voor een dosering van maximaal 3dd 1000 mg p.o. of supp. (2D).
• Bij starten van sterkwerkende opioïden: staak de onderhoudsdosering paracetamol en zet de dosering op ‘zo nodig, tot 3dd 1000 mg’ (2C).

Inleiding

De module van 2019 is een evidence-based update van de module van de NVA-richtlijn van 2008. Het literatuuronderzoek en de overwegingen worden gescheiden beschreven.

In 2008 kwam de werkgroep tot de volgende aanbevelingen:

• Bij de behandeling van matig ernstige pijn bij patiënten met kanker kan monotherapie met paracetamol als eerste stap worden toegepast.
• Indien behandeling met paracetamol onvoldoende effect heeft, kan behandeling met een opioïd worden gestart.
• Indien een patiënt met pijn bij kanker start met opioïden, moet worden overwogen (in overleg met de patiënt) om paracetamol te continueren of toe te voegen. Na enkele dagen moet het door de patiënt ervaren pijnstillend effect van paracetamol worden afgewogen tegen de nadelen van inname van (extra) medicatie.

Literatuur

Tot 2007
Het literatuuronderzoek tot 2007 leverde drie vergelijkende onderzoeken op [Stambaugh 1982, Axelsson 2003, Stockler 2004].
Het eerste onderzoek vergeleek het effect binnen zes uur van achtereenvolgende eenmalige toedieningen van placebo, 650 mg paracetamol, 4 mg butorfanol (een opioïd) of de combinatie van beide (in gerandomiseerde volgorde) bij 20 patiënten met gemetastaseerde maligniteiten met matig tot ernstige chronische kanker gerelateerde pijn in een dubbelblinde opzet [Stambaugh 1982]. Er was een niet-significante trend voor een beter effect van paracetamol ten opzichte van placebo. De werkgroep is van mening dat het effect van paracetamol bij matig ernstige pijn in de klinische praktijk is aangetoond, ook als stap 1 van de WHO-ladder. Het is aannemelijk dat het ontbreken van een significant effect van paracetamol ten opzichte van placebo in het onderzoek van Stambaugh wordt veroorzaakt door een te lage ‘power’ van het onderzoek om een verschil aan te tonen. In twee onderzoeken werd het effect bestudeerd van toevoeging van paracetamol (4-5x 1000 mg/24 uur) gedurende één week [Axelsson 2003] of 48 uur [Stockler 2004] aan behandeling met stabiele doseringen morfine, respectievelijk morfine of hydromorfon bij patiënten met kanker en persisterende, maar stabiele pijn in een dubbelblinde, placebogecontroleerde opzet met ‘cross-over’. In beide onderzoeken werden 30 patiënten opgenomen. Het eerste onderzoek liet geen verschillen zien in pijn of kwaliteit van leven [Axelsson 2003]. Bij het tweede onderzoek was er sprake van betere pijnstilling en meer welbevinden bij behandeling met de combinatie; meer patiënten spraken een voorkeur uit voor opioïd + paracetamol dan voor opioïd + placebo [Stockler 2004]. Er is geen evidente verklaring voor de discrepantie in de bevindingen van deze twee onderzoeken.

2007-2016
Er werden geen gerandomiseerde studies gevonden waarin het effect van paracetamol werd onderzocht als eerste stap bij de pijnbestrijding.
Bij het literatuuronderzoek werden drie aanvullende gerandomiseerde studies gevonden, die het effect evalueerden van de toevoeging van paracetamol aan een opioïd op de pijn en kwaliteit van leven bij patiënten met pijn en kanker. De controle-interventie is verschillend tussen de studies. In de studie van Cubero et al. [2010] wordt bij 50 patiënten rotatie van morfine naar methadon en paracetamol vergeleken met rotatie van morfine naar methadon en placebo. In de studie van Israel et al. [2010] wordt bij 31 patiënten paracetamol in combinatie met een opioïd (niet gespecificeerd, in een dosering minimaal equivalent aan 200 mg morfine) vergeleken met placebo + opioïd. In de studie van Tasmacioglu et al. [2009] wordt bij 43 patiënten met pijn bij kanker paracetamol i.v. + morfine vergeleken met placebo (NaCl 0,9%) i.v. + morfine. 

Kwaliteit van bewijs

In de studie van Cubero et al. [2010] is de blindering in een studieprotocol (waarin de uitkomstmaten vooraf beschreven worden) niet duidelijk beschreven, wat een risico op bias is. In de studie van Israel et al. [2010] is de allocation concealment, blindering en een studie-protocol (incomplete outcome data) niet duidelijk beschreven, wat een risico op bias is. In de studie van Tasmacioglu et al [2009] is de randomisatie, incomplete outcome data en een studie-protocol (selective outcome reporting) niet duidelijk beschreven, wat een risico op bias is.

Effect op pijn

In de studie van Cubero et al. [2010] is er géén statistisch significant verschil (p=0,57) gevonden tussen de interventiegroep en controlegroep met betrekking tot de pijnscore. De interventie-groep had een gemiddelde pijnscore van 4,26 (SD: 2,33) en de controlegroep een gemiddelde pijnscore van 3,31 (SD: 2,79) (MD: 0,95, 95%-CI: -0,49 tot 2,39).
In de studie van Israel et al. [2010] is er géén statistisch significant verschil (p=0,60) gevonden tussen de interventie-arm en controle-arm met betrekking tot de pijnscore. De interventie-arm had een gemiddelde pijnscore van 3,43 (SD: 1,44) en de controle-arm een gemiddelde pijnscore van 3,59 (SD: 1,58)
In de studie van Tasmacioglu et al. [2009] werd in beide groepen een significante daling van de pijn gevonden. Echter, er was geen verschil tussen beide groepen, noch qua pijnscore (p=0,27), noch qua morfinedosering (p=0,95).

Effect op kwaliteit van leven

In de studie van Cubero et al. [2010] is er géén statistisch significant verschil gevonden tussen de interventie-arm en controle-arm met betrekking tot kwaliteit van leven gemeten met het QLQ-C30 instrument. De interventie-arm had een gemiddelde score van 55 (SD: 29) en de controle-arm een gemiddelde score van 49 (SD: 25) (MD: 6,0, 95%-CI: -9,19 tot 21,19).
In de andere twee gerandomiseerde studies werd kwaliteit van leven niet gemeten.

2008

• De werkgroep is van mening dat paracetamol effectief is als eerste stap bij de behandeling van matig ernstige pijn bij patiënten met kanker (niveau 4)
  [D: Werkgroep]
• Er kan geen uitspraak worden gedaan over het effect van het continueren of toevoegen van paracetamol aan een behandeling met een stabiele dosering van een opioïd bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker.

2019

• Er is bewijs van lage kwaliteit dat er geen verschil is in het effect van rotatie van morfine naar methadon en paracetamol versus rotatie naar methadon en placebo op pijn bij patiënten met kanker in de palliatieve fase (laag GRADE).
  [Cubero 2010]
• Er is bewijs van lage kwaliteit dat er geen verschil is in het effect op pijn tussen paracetamol en placebo bij patiënten die behandeld worden met hoge doseringen morfine i.v.m. pijn bij kanker in de palliatieve fase (laag GRADE).
  [Israel 2010]
• Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat er geen verschil is in het effect op pijn tussen paracetamol i.v. en placebo i.v. bij patiënten die behandeld worden met morfine i.v.m. pijn bij patiënten met kanker (zeer laag GRADE).
  [Tasmacioglu 2009]
• Er is bewijs van lage kwaliteit dat er geen verschil is in het effect op kwaliteit van leven tussen rotatie van morfine naar methadon zonder paracetamol versus rotatie naar methadon met paracetamol bij patiënten met pijn en kanker in de palliatieve fase (laag GRADE).
  [Cubero 2010]

2008

Het combineren van paracetamol en opioïden kan tot doel hebben een betere pijnstilling en/of een opioïdsparend effect. Bij postoperatieve pijn is dit aangetoond [McQuay 2003, Remy 2005]. Hoewel het effect ervan bij patiënten met kanker niet bewezen is, acht de werkgroep de argumenten om paracetamol te continueren of toe te voegen valide. Na enkele dagen kunnen de voordelen (betere pijnstilling en/of opioïdsparend effect) worden afgewogen tegen de nadelen (vooral de inname van de tabletten).

2019

T.a.v. van het gebruik van paracetamol als eerste stap bij de bestrijding van pijn bij patiënten met kanker werden bij het literatuuronderzoek geen recente gerandomiseerde studies gevonden. Echter, vanuit een andere search werd de studie van Nunes [Nunes 2014] gevonden. In deze studie worden 60 patiënten met pijn door kanker gerandomiseerd om pijnstilling te starten volgens de WHO-ladder (1e stap paracetomol, 2e stap codeïne, 3e stap morfine) of gelijk te starten met morfine. Gedurende 7 weken werd geen verschil gevonden tussen de groepen met betrekking tot pijn intensiteit, kwaliteit van leven, fysieke activiteit en tevredenheid. In de morfinegroep werden significant meer bijwerkingen gezien.

De werkgroep ziet geen aanleiding om de aanbeveling van de NVA-richtlijn van 2008 te wijzigen.

De aanbeveling van de werkgroep in 2008 t.a.v. het continueren van paracetamol na start met sterkwerkend opioïd was met name gebaseerd op de positieve RCT van Stockler [2004] waarin zowel een verbetering van pijn als van welbevinden werd gevonden door de toevoeging van paracetamol aan een sterk opioïd. De tweede gevonden RCT betreffende de waarde van het toevoegen van paracetamol aan behandeling met opioïden liet geen verschillen zien in pijn of kwaliteit van leven [Axelsson 2003].

Bij het literatuuronderzoek werden drie nieuwe RCT’s gevonden welke alle geen significante toegevoegde waarde lieten zien van paracetamol bij gebruik van een sterk opioïd. Bij deze conclusies kunnen vraagtekens gezet worden. Bij Cubero [2010] werden patiënten die al paracetamol gebruikten en die mogelijk wel baat hadden van de paracetamol, geëxcludeerd, daarnaast betreft het hier primair een rotatie studie van morfine naar methadon, waardoor zeer veel variabelen door elkaar spelen. De studie van Israel [2010] liet weliswaar geen significant verschil zien, maar er was wel een duidelijke trend waarneembaar dat de placebogroep hogere pijnscores aangaf en meer doorbraakmedicatie nodig had. Daarnaast werd paracetamol toegevoegd aan hoge tot zeer hoge (200-900 mg/24 uur) doseringen morfine. Een eventueel positief effect van paracetamol bij lagere doseringen morfine blijft hierdoor onbekend. De studie van Tasmacioglu had onvoldoende power om een eventueel verschil aan te tonen.

Axelsson et al. publiceerden in 2008 een prospectieve klinische studie waarbij het effect werd geëvalueerd van het volledig stoppen van de paracetamol gedurende 4 dagen. Een kwart van de patiënten kreeg meer pijn, 53% van de patiënten wilde de paracetamol volledig stoppen en 29% van de patiënten wilde de paracetamol graag houden als zo nodig medicatie.

In de n=1 studie met crossover van Nikles [Nikles 2016] liet paracetamol geen meerwaarde zien boven placebo.

Een recente Cochrane review [Wiffen 2017c] concludeert dat er noch voor aanraden, noch voor afraden van het toevoegen van paracetamol aan opioïden bewijs (van hoge kwaliteit) is.

Tegenover de positieve gerandomiseerde studie van Stockler [2004] staan dus vier negatieve gerandomiseerde studies [Axelsson 2003, Cubero 2010, Israels 2010, Tasmacioglu 2009], een negatieve n=1 crossover studie [Nikles 2016] en een prospectieve studie, waarbij meer dan de helft van de patiënten aangaf de paracetamol te willen staken. Bij veel patiënten lijkt continueren van de paracetamol na start met sterkwerkende opioïden dus niet aangewezen.

Wanneer paracetamol langer dan 1 maand gebruikt wordt, is de maximale dagdosering 2,5-3 gram (https://kennisbank.knmp.nl/article/Informatorium_Medicamentorum/S90.html).