Aanvullend onderzoek

Uitgangsvraag

Wat wordt aanbevolen ten aanzien van aanvullend onderzoek bij patiënten in de palliatieve fase met diarree? 

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

• Laboratoriumonderzoek bij dehydratie is alleen zinvol als dit consequenties heeft voor de besluitvorming over behandeling en toediening van vocht bij patiënten met ernstige dehydratie.
• Wees terughoudend met fecesonderzoek.
• Vraag zonodig fecesonderzoek aan na zorgvuldige afweging consequenties voor beleid:
  • Acute diarree
    • Bij zieke patiënten met aanhoudende of hoge koorts, frequente waterdunne diarree of bloed bij de ontlasting, zodat bij een eventuele opname of behandeling met antibiotica de verwekker eerder bekend is.
    • Bij immuungecompromitteerde patiënten, zodat zo nodig een specifieke behandeling kan worden ingezet.
    • Bij patiënten met verhoogd besmettingsgevaar voor anderen, bijvoorbeeld verblijvend in een instelling. 
  • Chronische diarree
    • Bij verdenking Giardia lamblia: PCR naar dna van Giardia lamblia. 
    • Bij verdenking Clostridioides difficile-infectie: PCR of feceskweek en toxine.
  • Ga bij het aanvragen van fecesonderzoek na welk micro-organisme de verwekker kan zijn (klinisch beeld, buitenlands bezoek, antibioticagebruik) en stem de aanvraag daarop af.
  • Noteer achtergrondinformatie op het laboratoriumaanvraagformulier. 
  • Overleg met de GGD bij een uitbraak van infectieuze diarree.
• Acute diarree:
  • Overleg zonodig bij een vermoeden van een reactie op chemotherapie, immunotherapie of doelgerichte therapie als oorzaak van diarree met een internist-oncoloog over de toegevoegde waarde van een coloscopie. 
• Chronische diarree:
  • Bespreek met patiënt de voor- en nadelen van aanvullend testen en neem samen het besluit om wel of niet te testen.
  • Volg de specifieke diagnostische richtlijnen voor het monitoren van comorbiditeit als IBD, coeliakie, diabetes mellitus en hyperthyreoïdie als een van deze aandoeningen wordt geassocieerd met de diarree.
  • Overweeg proefbehandeling colestyramine bij hoog vermoeden malabsorptie galzouten.
  • Wees terughoudend met testen bij patiënten met verdenking bacteriële overgroei in dunne darm.
  • Overweeg multidisciplinair overleg om aanvullend testen te bespreken bij patiënten waarbij men twijfelt over aanwezigheid van exocriene pancreasinsufficientie of een neuro-endocriene tumor met verdenking op carcinoïdsyndroom.  
     

Inleiding 

Diarree kan vele oorzaken hebben. Lang niet alle oorzaken zijn te herkennen op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek. Terwijl de onderliggende oorzaak vaak wel de prognose van de diarree bepaalt en vraagt om specifiek beleid. Soms is dat beleid niet meer haalbaar of gewenst in de palliatieve fase. De vraag is of aanvullende diagnostiek dan nog wel van toepassing is. De onderzoeksvraag die gesteld is heeft daarom betrekking op de impact van aanvullende diagnostiek op het welbevinden van de patiënt met diarree in de palliatieve fase.  

Onderzoeksvraag

Om de uitgangsvragen van deze richtlijn te beantwoorden is een systematische analyse van de literatuur gedaan. De onderzoeksvraag die is onderzocht is PICO-gestructureerd.
Wat is het effect van aanvullend onderzoek naar oorzaak van diarree op klachten, de kwaliteit van leven en patiënttevredenheid, bij patiënten in de palliatieve fase?

Zoeken en selecteren van studies
Op 8 mei 2023 is in de databases OVID Medline, EMBASE, CENTRAL en de Cochrane Database of Systematic Reviews gezocht naar wetenschappelijke literatuur. Deze zoekactie leverde 9235 hits op. Na ontdubbeling (N=1308) en het verwijderen van artikelen in een niet-geselecteerde taal (N=192) bleven er 7735 unieke hits over. De volledige zoekactie is beschreven in bijlage 6.
Deze resultaten zijn systematisch geselecteerd op basis van de volgende criteria:

• Alle inclusiecriteria vermeld in de PICO.
• Studietype: systematische reviews, meta-analyses, RCTs, observationele vergelijkende studies; voor systematische reviews en meta-analyses waren bijkomende criteria: zoektocht in minstens twee databases, en kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde studies; abstracts, letters en editorials werden uitgesloten.
• Taal: Engels, Nederlands.
• Periode: geen limiet. 

In eerste instantie zijn de titel en abstract van de referenties beoordeeld. Er zijn 34 referenties geïncludeerd voor beoordeling op basis van het volledige artikel. Uiteindelijk werd geen enkele studie 
weerhouden. In bijlage 6 is een volledig overzicht opgenomen van de 34 artikelen die niet werden opgenomen na beoordeling van de volledige tekst met redenen.
Vanwege van het gebrek aan studies werd op 18 juni 2023 een bijkomende zoekactie gedaan naar systematische reviews, waarbij de populatie werd aangepast naar oncologische patiënten met diarree. 
Deze zoekactie leverde 7089 hits op. Na ontdubbeling (N=690) en het verwijderen van artikelen in een niet-geselecteerde taal (N=367) bleven er 6032 unieke hits over. De volledige zoekactie is beschreven in 
bijlage 6. Na beoordeling van de titel en abstract werden 52 referenties geïncludeerd voor beoordeling op basis van het volledige artikel. Uiteindelijk bleef een systematische review [Khan 2020] over. In bijlage 6 
is een volledig overzicht opgenomen van de 51 artikelen die niet werden opgenomen na beoordeling van de volledige tekst met redenen.

Resultaten
Beschrijving van de studies
Het literatuuronderzoek identificeerde één systematische review (weliswaar niet beperkt tot palliatieve patiënten):
Khan et al. zochten naar studies die de diagnostische benaderingen evalueerden voor de differentieel diagnostiek van diarree bij patiënten met gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren (NET) en diarree [Khan 2020]. Het reviewproces gebeurde door onafhankelijke onderzoekers. Ze includeerden 44 studies, maar de weinige studies die een interventie uit de PICO evalueerden waren niet vergelijkend. De prevalentie van pancreasenzyminsufficiëntie bij patiënten met NET varieerde van 9,5-84% en 14, 3-50,7% van de patiënten kregen pancreasenzymsuppletie. Tachtig procent had galzoutmalabsorptie, 23,6-62% bacteriële overgroei, 20% colitis en 7,1% een infectie. Gebruikte diagnostische testen waren fecale elastase, ademtesten, SeHCAT-scan en feceskweek. Van al deze testen was er onvoldoende bewijs van diagnostische waarde. Het bleek dat wanneer behandeling van diarree zonder meer gericht was op carcinoïdsyndroom dit ongecontroleerde diarree, ondervoeding en ervaren ineffectiviteit van behandeling tot gevolg had. 

Omdat er geen onderzoek is gevonden naar een effect van aanvullend onderzoek naar oorzaken van diarree op symptomen, kwaliteit van leven en patiënttevredenheid, bij patiënten in de palliatieve fase, baseren we ons op aanbevelingen uit vigerende (inter)nationale richtlijnen, systematisch literatuuronderzoek waar aanvullend en consensus binnen de werkgroep. 
Of aanvullende diagnostiek gepast is, wordt samen met patiënt of naasten afgewogen aan de hand van impact, haalbaarheid en gewenst zijn van diagnostiek en daaruit volgend beleid. 

Laboratoriumonderzoek bij risico op dehydratie of milde dehydratie wordt niet aanbevolen [NHG 2014, NHG 2022]. Bij ernstige dehydratie is laboratoriumonderzoek alleen zinvol als dit consequenties heeft voor de besluitvorming rond de behandeling en toediening van vocht [IKNL 2010]. 

Acute diarree
Diarree die korter dan veertien dagen bestaat is meestal infectieus met een virale verwerkker NHG 2014]. Wees terughoudend met het aanvragen van fecesonderzoek, want de uitslag heeft zelden consequenties voor het beleid. Voor onderbouwing van indicaties voor fecesonderzoek en de aangewezen aan te vragen test verwijzen we naar de NHG-standaard Acute diarree (aanvragen fecesonderzoek, onderzoek naar bacteriële verwekkers, onderzoek naar protozoa, onderzoek naar virussen, conventioneel fecesonderzoek) en de ESMO-richtlijn Diarrhoea in adult cancer patients [NHG 2014, Bossi 2018].
De volgende ziekten die gepaard kunnen gaan met diarree moeten bij de GGD worden gemeld binnen 24 uur nadat ze zijn vastgesteld in het laboratorium (gewoonlijk doet het laboratorium de melding): bacillaire dysenterie (shigellose), botulisme, buiktyfus, cholera, hepatitis A, EHEC of STEC, listeriose, paratyfus A, B en C, voedselvergiftiging (na stellen van de diagnose) [meldingsplicht, NHG 2014].

Bij vermoeden dat de diarree een reactie is op chemotherapie, immunotherapie of doelgerichte therapie kan een overleg met internist-oncoloog over toegevoegde waarde van een coloscopie worden overwogen.

Chronische diarree
Verdenking giardiasis bij chronische diarree
Gezien het frequent voorkomen van Giardia, de impact van de klachten en de mogelijkheid van therapie, wordt aanbevolen Giardia op te sporen bij mensen met bijpassende klachten. Een PCR-feces naar dnavan Giardia lamblia heeft een sensitiviteit van 91% en een specificiteit van 95% en lijkt daarmee een betrouwbare test [Vos 2023, RIVM 2019].

Conclusie

Overweeg bij chronische diarree met verdenking Giardia lamblia: PCR-feces naar dna van Giardia lamblia.

Infectie Clostridioides difficile
Bij iedere patiënt met diarree, tijdens of (tot drie maanden) na antibioticagebruik, zal een C. difficile-infectie moeten worden overwogen. Bij patiënten met andere risicofactoren (hoge leeftijd, onderliggend lijden) en diarree is het zinvol om C. difficile-diagnostiek in te zetten, ook als er geen sprake is van antibioticagebruik. Dit kan door middel van een PCR of kweek van de ontlasting. Omdat het aantonen van toxines essentieel is voor de diagnose C. difficile-infectie zal een PCR of kweek altijd gecombineerd moeten worden met een toxinebepaling. Bij verdenking van C. difficile-infectie kan het vaststellen van de diagnose ook belangrijk zijn om maatregelen te kunnen nemen tegen verspreiding in een zorginstelling [RIVM 2014].

Conclusie

Overweeg bij hoog risico op Clostridioides difficile-infectie fecesonderzoek op Clostridoides (PCR of feceskweek) en toxine en overleg zonodig met de GGD over maatregelen ter voorkoming van verspreiding in zorginstelling.  

Comorbiditeit
Bij chronische diarree gerelateerd aan prikkelbaredarmsyndroom, coeliakie, lactose-intolerantie, inflammatoire darmziekten, diabetes mellitus, hyperthyreoïdie of chronische pancreatitis, zal het meestal gaan om reeds aanwezige, bekende comorbiditeit. Aanvullende diagnostiek naar een nieuwe diagnose van deze aandoeningen lijkt dan ook niet erg voor de hand liggend en wordt niet verder behandeld in deze richtlijn. Voor het diagnosticeren en monitoren van deze aandoeningen met behulp van aanvullend onderzoek verwijzen we naar vigerende richtlijnen.

Malabsorptie van galzouten
De SeHCAT (tauroselcholic [75 selenium] acid-scan) wordt veel gebruikt voor het testen op malabsorptie van galzouten. Een NICE-werkgroep stelt dat er onvoldoende bewijs is om SeHCAT aan te bevelen als test voor malabsorptie van galzouten bij patiënten met chronische diarree met onbekende oorzaak, zoals patiënten met diagnose prikkelbaredarmsyndroom en mensen met Crohn, zonder ileumresectie. [NICE Diagnostic guidance SeHCAT(DG44) 2021]. Soms wordt een proefbehandeling met colestyramine gebruikt als diagnosticum. Daarbij moet worden opgemerkt dat een afname van de diarree door colestyramine geen bewijs is voor galzoutmalabsorptie. Colestyramine geeft bijwerkingen (o.a. obstipatie, misselijkheid, braken, dyspepsie, anorexie, flatulentie, steatorroe (vetdiarree) en diarree). Voor- en nadelen van een proefbehandeling moeten dan ook zorgvuldig met patiënt en naasten worden besproken [Vos 2023]. 

Conclusie

Er is onvoldoende bewijs voor de diagnostische meerwaarde van de SeHCAt bij patiënten met chronische diarree in de palliatieve fase. Een proefbehandeling met colestyramine als diagnosticum van malabsorptie van galzouten moet zorgvuldig overwogen worden bij patiënten met chronische diarree én een verhoogd risico op of klinische aanwijzingen voor malabsorptie van galzouten.

Bacteriële overgroei
Bij een klinische verdenking van bacteriële overgroei in de dunne darm worden een H2-ademtest of een dunnedarmaspiraat als test gebruikt. Beide zijn belastend voor de patiënt. Daarbij heeft de H2-ademtest maar een matig discriminerend vermogen [Vos 2023, Kahn 2020]. 
Een pragmatische aanpak is het starten van een proefbehandeling met antibiotica als diagnosticum. Amoxicilline/clavulaanzuur, metronidazol, doxycycline en ciprofloxacine kunnen hier overwogen worden. Gezien het ontbreken van een duidelijke diagnose en de nadelen van antibiotica moet men terughoudend zijn met een proefbehandeling met antibiotica [Vos 2023].

Conclusie

Ademtest en darmaspiraat worden niet aanbevolen als diagnosticum voor bacteriële overgroei bij patiënten met chronische diarree in de palliatieve fase. Gegeven de bijwerkingen van antibiotica wordt terughoudendheid met proefbehandeling van patiënten met chronische diarree en een verhoogd risico op bacteriële overgroei geadviseerd.

Exocriene pancreasinsufficiëntie (EPI)
Bij klinische symptomen van EPI kan aanvullend onderzoek de diagnose bevestigen of verwerpen. De gouden standaard is een 72-uurs fecescollectie waarbij vetexcretie wordt gemeten (kwantitatief) en tevens de vetinname bijgehouden wordt. Hiermee kan het percentage vetmalabsorptie bepaald worden. Omdat het in de palliatieve fase om een kwetsbare groep patiënten gaat, is het niet altijd wenselijk om deze test (herhaaldelijk) uit te voeren [Richtlijn Pancreascarcinoom FMS 2019]. 
De fecaal elastase-1-test (FE-1) wordt in het VK aanbevolen als geschikte eerstelijnstest voor EPI bij patiënten met chronische diarree en een laag risico op EPI. Voor de FE-1-test is maar een klein beetje feces nodig en FE-1 is stabiel bij kamertemperatuur gedurende drie dagen. Een FE-1 <200 µg/g feces wijst op matige EPI en <100 µg/g op ernstige EPI [Phillips 2021].

Op basis van niet nader genoemd onderzoek concludeert de werkgroep Pancreascarcinoom van de Federatie Medisch Specialisten (FMS) dat de sensitiviteit en specificiteit van FE-1 te laag zijn om aan te bevelen als diagnosticum van EPI bij mensen met een pancreaskopcarcinoom (hoog risico op EPI).[Richtlijn pancreascarcinoom FMS 2019, module 4.3 Voeding en pancreascarcinoom].

Een systematische literatuurstudie en meta-analyse van studies waarin FE-1-resultaten werden vergeleken met resultaten van secretinestimulatie of met een meting van fecaal vet geeft gemiddelde waarden van sensitiveit en specificiteit van FE-1. In totaal werden 428 patiënten met EPI en 673 patiënten zonder EPI geïncludeerd, waarin FE-1 werd vergeleken met secretinestimulatie. FE-1 had een gepoolde sensitiviteit van 0,77 (95% CI, 0.58–0.89) en een specificiteit van 0,88 (95% CI, 0,78–0,93). Van de 345 patiënten met EPI en 312 zonder EPI, waarin FE-1 werd vergeleken met kwantitatieve fecaal vet schatting, was de gepoolde sensitiviteit 0,96 (95% CI, 0,79–0,99) en de gepoolde specificiteit 0,88 (95% CI, 0,59–0.,97). Patiënten met een lage voorafkans op EPI (5%) hebben dan een foutnegatieve kans van 1,1% en een fout-positieve kans van 11%. Bij deze patiënten is FE-1 geschikt om EPI uit te sluiten, maar niet om het aan te tonen. Bij patiënten met een hoge voorafkans op EPI (40%) zou ongeveer 10% van de EPI’s worden gemist (foutnegatief).
De auteurs concluderen dat normale waarden voor FE-1 (>200 µg/g) EPI kunnen uitsluiten bij patiënten met een laag risico op EPI (zoals prikkelbaredarmsyndroom en coeliakie). In deze patiëntengroep geeft een FE-1 <200 µg/g grote kans op een foutpositieve uitslag [Vanga 2018].

Bij het inzetten van een FE-1 test, moeten fecesmonsters worden geadjusteerd (‘geijkt’) voor waterinhoud in verband met een toename van foutpositieve uitslagen bij waterige diarree [Phillips 2021].
Een positieve FE-1 test moet gevolgd worden door actuele beeldvorming om obstructieve tumoren te excluderen [Phillips 2021].

Conclusie

Bij patiënten met chronische diarree met een verhoogd risico op EPI is multidisciplinair overleg aanbevolen. Een diëtiste maakt idealiter deel uit van het team. Neem daarbij de volgende overwegingen mee:
Bij patiënten met een zeer grote kans op EPI is verder testen niet nodig omdat de voordelen van behandeling groot zijn en de negatief voorspellende waarde van FE-1 niet voldoende is om niet te behandelen. Zeer grote kans op EPI bij:

• Pancreaskopcarcinoom.
• Totale pancreatectomie.
• Ernstige necrotiserende pancreatitis.

Bespreek het inzetten van een FE-1-test bij mensen met: 

• Meerdere symptomen van spijsverteringsproblemen: steatorroe (vetdiarree), gewichtsverlies, diarree, buikpijn, opgeblazen gevoel, vitaminedeficiëntie.
• Geassocieerde aandoeningen: coeliakie, prikkelbaredarmsyndroom, type 1 diabetes.

Aanvullend onderzoek bij patiënten met neuro-endocriene tumoren (NET) en chronische diarree. 
Hoewel carcinoïd syndroom (CS) vaak de oorzaak zal zijn van diarree bij patiënten met NET, moeten andere oorzaken zoals pancreasenzyminsufficiëntie, malabsorptie van galzouten en bacteriële overgroei in de dunne darm ook worden overwogen. Als een van deze oorzaken over het hoofd wordt gezien en de diarree wordt behandeld als CS-diarree kan dat nadelige gevolgen hebben voor de kwaliteit van leven van de patiënt. In een systematisch literatuuronderzoek vonden Kahn et al. dat er onderzoek was gedaan naar fecale elastase, ademtesten, de SeHCAT-scan en de feceskweek. Van al deze testen was er onvoldoende bewijs van diagnostische waarde. Het bleek dat wanneer behandeling van diarree zonder meer gericht was op CS, dit ongecontroleerde diarree, ondervoeding en ervaren ineffectiviteit van behandeling tot gevolg had. Kahn pleit voor bewustwording bij patiënt en arts van de mogelijkheid van andere oorzaken van diarree dan CS bij patiënten met NET en voor het betrekken van een multidisciplinair team waarvan naast oncologen ook MDL-artsen deel uitmaken [Kahn 2020]. 

Conclusie

Overweeg om bij besluitvorming over differentiaal diagnostiek van oorzaken van chronische diarree bij patiënten met NET een multidisciplinair team van behandelend arts, diëtist, oncoloog en MDL-arts te betrekken.

Haalbaarheid
Afhankelijk van de situatie van de palliatieve patiënt (preterminaal of met nog langere tijd van leven), de ernst van de diarree en de impact op de kwaliteit van leven kan de arts inschatten of aanvullende diagnostiek nog van aanvullende waarde kan zijn. Er moet een duidelijk effect te verwachten zijn op voor de patiënt belangrijke klinische uitkomsten van behandeling. En deze uitkomsten van behandeling moeten opwegen tegen bijwerkingen van test en behandeling, met inachtneming van de impact van diarree op het welbevinden van de patiënt. Gezamenlijk met de patiënt en diens naasten kan dan worden besloten of aanvullende diagnostiek wenselijk is. Voor gezamenlijke besluitvorming is het belangrijk dat de uitleg begrijpelijk is. Vooral mensen met beperkte gezondheidsvaardigheden vinden samen beslissen lastig. Het toepassen van de terugvraagmethode is dan bruikbaar om te kijken hoe de boodschap is overgekomen [Pharos].
 

Bossi P, Antonuzzo A, Cherny NI, Rosengarten O, Pernot S, Trippa F, Schuler U, Snegovoy A, Jordan K, Ripamonti CI; ESMO Guidelines Committee. Diarrhoea in adult cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Suppl 4):iv126-iv142. doi: 10.1093/annonc/mdy145. PMID: 29931177.

Cherny NI. Taking care of the terminally ill cancer patient: management of gastrointestinal symptoms in patients with advanced cancer. Annals of Oncology. 2004;15 (Supplement 4 ): iv205–iv213.

IKNL. Richtlijn Obstipatie in de palliatieve fase 2022. [Internet]. Beschikbaar op: https://palliaweb.nl/richtlijnen-palliatieve-zorg/richtlijn/obstipatie. [Geraadpleegd 26 oktober 2023].

IKNL Richtlijn Dehydratie en vochttoediening in de palliatieve fase 2010. [Internet] Beschikbaar op: https://palliaweb.nl/richtlijnen-palliatieve-zorg/richtlijn/dehydratie-en-vochttoediening. [Geraadpleegd 30 mei 2024]

Khan MS, Walter T, Buchanan-Hughes A, Worthington E, Keeber L, Feuilly M, et al. Differential diagnosis of diarrhoea in patients with neuroendocrine tumours: A systematic review. World J Gastroenterol. 2020;26(30):4537-56.

Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG). NHG-standaard Acute diarree 2014. [Internet]. Beschikbaar op: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/acute-diarree#volledige-tekst-inleiding. [Geraadpleegd 21 december 2023].

NICE Diagnostic guidance SeHCAT(DG44) 2021. [Internet] Beschikbaar op:
https://www.nice.org.uk/guidance/dg44/chapter/1-Recommendations [Geraadpleegd 3 mei 2024]

PHAROS. [Internet] Beschikbaar op: https://www.pharos.nl/infosheets/laaggeletterdheid-en-beperkte-gezondheidsvaardigheden-de-terugvraagmethode. [Geraadpleegd 30 mei 2024]

Phillips ME, Hopper AD, Leeds JS, et al. Consensus for the management of pancreatic exocrine insufficiency: UK practical guidelines. BMJ Open Gastro 2021;8:e000643. 

Richtlijn pancreascarcinoom FMS 2019. [Internet] Beschikbaar op: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/pancreascarcinoom/voeding_en_pancreascarcinoom/pancreasenzymen_vitaminen_omega-3_vetzuren_en_kurkuma.html [Geraadpleegd 3 mei 2024]

RIVM. Richtlijn Clostridioides difficile 2014. [Internet]. Beschikbaar op: https://lci.rivm.nl/richtlijnen/clostridioides-difficile#index_Diagnostiek. [Geraadpleegd 26 oktober 2023].

RIVM. Richtlijn Giardiasis 2019. [Internet]. Beschikbaar op: https://lci.rivm.nl/richtlijnen/giardiasis#index_Diagnostiek. [Geraadpleegd 26 oktober 2023].

Vanga RR, Tansel A, Sidiq S, El-Serag HB, Othman M. Diagnostic Performance of Measurement of Fecal Elastase-1 in Detection of Exocrine Pancreatic Insufficiency – Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16(8):1220-8. e4

Vos ACW, Terveer EM, van ’t Wout JW, van Wijk ACM, Keller JJ. Chronische diarree in de dagelijkse praktijk. NedTijdschrGeneeskd.2019;167:D7695.