Niet-medicamenteuze behandeling

Uitgangsvraag

Welke niet-medicamenteuze behandelingen worden aanbevolen bij patiënten met diarree in de palliatieve fase?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

• Voor extra vocht en elektrolyten bij (risico op) uitdroging zie de NHG-standaard Acute diarree en de richtlijn Dehydratie en vochttoediening.
• Overweeg extra (gelvormende) voedingsvezels. Voedingsvezels kunnen soms helpen om dunne ontlasting meer structuur te geven.  
• Bij grote verliezen van lichaamsvocht (bijvoorbeeld bij veel braken en veel diarree) of bij een te korte darm is een ruime zoutinname (meer dan tien gram per dag) nodig. Adviseer zo nodig aanvulling met orale rehydratiedranken (ORS). Zie hiervoor de NHG-standaard Acute diarree en de richtlijn Dehydratie en vochttoediening.

Onderzoeksvragen

Om de uitgangsvragen van deze richtlijn te beantwoorden is een systematische analyse van de literatuur gedaan. De onderzoeksvragen die zijn onderzocht zijn PICO-gestructureerd en luiden:
Welke vocht- en voedingsinterventies zijn geschikt bij het symptomatisch behandelen van diarree?

Onderzoeksvraag

Zoeken en selecteren van studies
Op 8 mei 2023 is in de databases OVID Medline, EMBASE, CENTRAL en de Cochrane Database of Systematic Reviews gezocht naar wetenschappelijke literatuur. Deze zoekactie leverde 9235 hits op. Na ontdubbeling (N=1308) en het verwijderen van artikelen in een niet-geselecteerde taal (N=192) bleven er 7735 unieke hits over. De volledige zoekactie is beschreven in bijlage 6.

Deze resultaten zijn systematisch geselecteerd op basis van de volgende criteria:

• Alle inclusiecriteria vermeld in de PICO
• Studietype: systematische reviews, meta-analyses, RCT’s, observationele vergelijkende studies; voor systematische reviews en meta-analyses waren bijkomende criteria: zoektocht in minstens twee databases, en kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde studies; abstracts, letters en editorials werden uitgesloten
• Taal: Engels, Nederlands
• Periode: geen limiet

In eerste instantie zijn de titel en abstract van de referenties beoordeeld. Voor onderzoeksvraag 2 werden hiervan 34 referenties geïncludeerd voor beoordeling op basis van het volledige artikel. Uiteindelijk werd één studie weerhouden, die geen palliatieve populatie betreft [Andreou 2021]. In bijlage 6 is een volledig overzicht opgenomen van de 33 artikelen die niet werden opgenomen na beoordeling van de volledige tekst met redenen.
Omwille van het gebrek aan studies werd op 18 juni 2023 een bijkomende zoekactie gedaan naar systematische reviews, waarbij de populatie werd aangepast naar oncologische patiënten met diarree. Deze zoekactie leverde 7089 hits op. Na ontdubbeling (N=690) en het verwijderen van artikelen in een niet-geselecteerde taal (N=367) bleven er 6032 unieke hits over. De volledige zoekactie is beschreven in bijlage 6. Na beoordeling van de titel en abstract werden 52 referenties geïncludeerd voor beoordeling op basis van het volledige artikel. Uiteindelijk bleven elf systematische reviews [Amiri Khosroshahi 2023, Deleemans 2021, Fuccio 2009, Hamad 2013, Hassan 2018, Henson 2013, Holm 2023, Jolfaie 2015, Redman 2014, Sun 2012, Wei 2018] over. In bijlage Zoekverantwoording is een volledig overzicht opgenomen van de 41 artikelen die niet werden opgenomen na beoordeling van de volledige tekst met redenen.

Resultaten
 

Beschrijving van de studies
Het literatuuronderzoek identificeerde in totaal twaalf systematische reviews:

• Amiri Khosroshahi et al. zochten naar gerandomiseerde studies die het effect van probiotica evalueerden op chemotherapie- en radiotherapie-gerelateerde diarree bij patiënten met kanker [Amiri Khosroshahi 2023]. Ze includeerden achttien studies gepubliceerd tot februari 2022, maar slechts één studie [Urbancsek 2001] ging over de behandeling van diarree (de overige zeventien studies gingen over preventie van diarree). Het reviewproces gebeurde door onafhankelijke reviewers zonder restricties.
• Andreou et al. zochten naar gerandomiseerde studies die het effect van dieetadvies (al dan niet aangevuld met supplementen, zoals probiotica) evalueerden op gastroïntestinale toxiciteit bij volwassenen die behandeld werden met pelviene radiotherapie [Andreou 2021]. Ze includeerden elf studies gepubliceerd tot 2020, maar geen enkele studie ging over de behandeling van diarree. Het selectieproces gebeurde door onafhankelijke reviewers zonder restricties.
• Deleemans et al. zochten naar studies die het effect van probiotica (en prebiotica) evalueerden op gastroïntestinale en psychosociale symptomen bij patiënten met kanker [Deleemans 2021]. Ze includeerden twaalf studies (gepubliceerd tot september 2021), waarvan vijf RCT’s over probiotica, maar slechts één studie [Shao 2014] ging over de behandeling van diarree. Het reviewproces gebeurde door onafhankelijke reviewers, met een beperking tot Engelstalige literatuur.
• Fuccio et al. zochten naar gerandomiseerde studies die het effect van probiotica evalueerden op radiotherapie-gerelateerde diarree [Fuccio 2009]. Ze includeerden vier studies gepubliceerd tot januari 2009, maar slechts één studie [Urbancsek 2001] ging over de behandeling van diarree. Het reviewproces gebeurde door onafhankelijke reviewers zonder restricties.
• Hamad et al. zochten naar gerandomiseerde studies die het effect van probiotica evalueerden op radiotherapie-gerelateerde darmklachten [Hamad 2013]. Ze includeerden tien studies (gepubliceerd tot juni 2012), maar slechts één studie [Urbancsek 2001] ging over de behandeling van diarree. Het is onduidelijk of het selectieproces door onafhankelijke reviewers gebeurde. Er werden restricties toegepast.
• Hassan et al. zochten naar gerandomiseerde studies die het effect van probiotica evalueerden bij patiënten met kanker [Hassan 2018]. Ze includeerden tien studies (gepubliceerd tot oktober 2016), maar geen enkele studie ging over de behandeling van diarree. Het reviewproces gebeurde door onafhankelijke reviewers zonder restricties.
• Henson et al. zochten in een Cochrane-review naar studies over nutritionele interventies (dieet, voedingssupplementen, (par)enterale voeding) om de gastroïntestinale toxiciteit te verminderen bij volwassenen die radicale pelviene radiotherapie ondergingen [Henson 2013]. Ze includeerden vier studies gepubliceerd tot mei 2012, maar geen enkele studie ging over de behandeling van diarree. Het reviewproces gebeurde door onafhankelijke reviewers zonder restricties.
• Holm et al. zochten naar studies die het effect van nutritionele interventies (dieetadvies, glutamine, supplementen) evalueerden op acute radiotherapie-gerelateerde diarree bij patiënten met primaire pelviene kanker [Holm 2023]. Ze includeerden 21 studies (gepubliceerd tot oktober 2022), maar geen enkele studie ging over de behandeling van diarree. Het reviewproces gebeurde door onafhankelijke reviewers, met een beperking tot Engelstalige literatuur.
• Jolfaie et al. zochten naar gerandomiseerde studies die het effect van glutamine evalueerden op complicaties van behandelingen voor colorectale en colonkanker [Jolfaie 2015]. Ze includeerden negen studies gepubliceerd tot juli 2015, maar geen enkele studie ging over de behandeling van diarree. Het selectieproces gebeurde door onafhankelijke reviewers zonder restricties.
• Redman et al. zochten naar gerandomiseerde studies die het effect van probiotica evalueerden bij patiënten met kanker [Redman 2014]. Ze includeerden elf      studies gepubliceerd tot december 2012, maar slechts één studie [Urbancsek 2001] ging over de behandeling van diarree. Het reviewproces gebeurde door onafhankelijke reviewers zonder restricties.
• Sun et al. zochten naar gerandomiseerde studies over het effect van glutamine op chemotherapie-gerelateerde diarree [Sun 2012]. Ze includeerden acht studies, maar slechts één studie [Li 2009] ging over de behandeling van diarree. Het is onduidelijk of het selectieproces door onafhankelijke reviewers gebeurde. De zoektocht werd beperkt tot Engelstalige en Chinese literatuur.
• Wei et al. zochten in een Cochrane-review naar gerandomiseerde studies die het effect van probiotica evalueerden op chemotherapie- en radiotherapie-gerelateerde diarree bij patiënten met kanker [Wei 2018]. Ze includeerden twaalf studies gepubliceerd tot juli 2017, maar slechts één studie [Urbancsek 2001] ging over de behandeling van diarree (de overige elf studies gingen over preventie van diarree). Het reviewproces gebeurde door onafhankelijke reviewers zonder restricties.

In de geïncludeerde systematische reviews werden in totaal drie gerandomiseerde studies gevonden die het effect evalueerden van behandeling van diarree bij oncologische patiënten [Li 2009, Shao 2014, Urbancsek 2001] (tabel 1 en 2).

Tabel 1. Overzicht van geïncludeerde RCT’s over behandeling van diarree bij oncologische patiënten.

Tabel 2. Risk of bias van de geïncludeerde RCT’s.

Effecten
Glutamine
Eén cross-over gerandomiseerde studie vergeleek het effect van alanyl-glutamine (20 gram intraveneus) met geen glutamine bij 44 patiënten met minstens graad 2 nevenwerkingen ten gevolge van chemotherapie voor maagkanker of colorectale kanker (Li 2003 Sun 2012]. De gemiddelde graad van diarree bij inclusie was 2,69 in de glutaminegroep versus 2,76 in de controlegroep. Behandeling met glutamine had een significant effect op de graad van diarree in vergelijking met geen glutamine (1,31 vs. 2,82; p<0,05). Het effect op de kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en bijwerkingen werd niet gerapporteerd.

Probiotica
Eén gerandomiseerde studie vergeleek het effect van probiotica met placebo bij 205 patiënten met diarree binnen de vier weken na radiotherapie in de abdominale streek [Urbancsek 2001, Wei 2018]. De gemiddelde graad van diarree verschilde niet significant tussen patiënten behandeld met probiotica of placebo (0,7 vs. 1,0). De tijd tot rescuemedicatie voor diarree was langer in de groep behandeld met probiotica, zij het net niet significant (gemiddeld verschil: 13 uur; 95%BI -0,86 tot 26,86). Er was geen significant verschil in de proportie van patiënten die rescue medicatie voor diarree nodig hadden (relatief risico 0,74, 95%BI 0,53-1,3). Er werden geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd.
Het effect op de kwaliteit van leven en patiënttevredenheid werd niet gerapporteerd.

Probiotica + glutamine + visolie
Eén gerandomiseerde studie vergeleek het effect van probiotica, glutamine en visolie met Peptisorb (medische voeding) bij 46 patiënten met acute post-radiotherapie enteritis [Shao 2014, Deleemans 2021]. De groep behandeld met probiotica, glutamine en visolie had significant minder diarree zeven dagen (8/24 vs. 16/22, p=0,008) en veertien dagen (3/24 vs. 13/22, p=0,002) na de radiotherapie.
Het effect op de kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en bijwerkingen werd niet gerapporteerd.

Er zijn geen studies gevonden over vocht- en voedingsinterventies als niet-medicamenteuze behandeling bij het symptomatisch behandelen van diarree bij patiënten in de palliatieve fase. Omwille van het gebrek aan studies werd een bijkomende zoekactie gedaan naar systematische reviews, waarbij de populatie werd aangepast naar oncologische patiënten met diarree. De studies die zijn gevonden dienen met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd omdat het hier niet noodzakelijk gaat om patiënten in de palliatieve fase.

Er zijn geen studies gevonden over voedingsvezels bij de behandeling van diarree bij oncologische patiënten. De werkgroep is van mening dat vezels in de darmen de ontlasting soepel kunnen houden en volume en stevigheid kunnen geven. Goede vezelbronnen bij diarree zijn groenten en volkorenproducten, zoals volkorenbrood, havermout, volkorenpasta, zilvervliesrijst en volkoren couscous (Voedingscentrum 2023).

De werkgroep is van mening dat er vooralsnog onvoldoende bewijs is voor glutamine ter vermindering van diarree na chemotherapie voor maagkanker of colorectale kanker in de palliatieve fase. Daarnaast is ook onduidelijk wat de goede dosering is van glutamine en of het oraal of intraveneus zou moeten worden toegediend.

Er is onvoldoende bewijs om een aanbeveling te doen over probiotica ter behandeling van diarree na radiotherapie. 

Behandeling met een combinatie van probiotica, glutamine en visolie bij patiënten met acute post-radiotherapie enteritis zou ertoe kunnen leiden dat de diarree minder wordt in vergelijking met patiënten die alleen Peptisorb kregen [Shao 2014, Deleemans 2021]. De bewijskracht krijgt de beoordeling redelijk. Er is echter maar één studie gevonden met deze combinatie. De werkgroep verlaagt het bewijs daardoor naar zwak. Er is meer onderzoek nodig naar de dosering, de wijze van toediening en de veiligheid van deze middelen. 

Er zijn bijwerkingen bekend van het gebruik van (te veel) glutamine, probiotica en visolie. Visolie als supplement wordt afgeraden bij een aantal soorten medicatie, zoals bloedverdunners en glucocorticoïden [Buckley 2004, Fappi 2014, Gross 2017, McClaskey 2007, Zlatovid 2023]. Supplementen met visolie worden ook afgeraden vanaf 24 uur vóór, tot en met 24 uur ná de toediening van de specifieke middelen irinotecan, carboplatine, cisplatine en oxaliplatine. Op basis van de lage bewijskracht en de mogelijke bijwerkingen in acht nemend, beveelt de werkgroep de middelen vooralsnog niet aan bij mensen met kanker en acute diarree na chemo- of radiotherapie in de palliatieve fase.

Probiotica zouden een gunstige werking hebben op de ontlastingsfrequentie, maar de onderzoeksuitkomsten zijn wisselend. Probiotica lijken bij het gebruik van antibiotica wel te kunnen bijdragen aan een sneller herstel van de darmflora en verkorting van de duur van de diarree. Meer onderzoeken naar welke bacteriestammen effectief zijn, hoeveel, welke gebruiksduur en optimale starttijd, zijn nodig om probiotica gericht in te zetten bij diarree. Bij diarree door ernstige mucositis en verminderde afweer (neutropenie) na chemotherapie wordt probiotica afgeraden [Have 2022, Redman 2014]. 

Onderzoeken naar de invloed van voedingsmaatregelen op diarree na radio- of chemotherapie laten weinig eenduidige conclusies toe. Veel oorzaken komen vaak samen voor. Zowel vet- als lactosebeperking worden regelmatig voorgeschreven, maar zonder veel wetenschappelijke bewijslast en met wisselend resultaat. Een lactosebeperking bij bekkenbestraling gaf geen beter beloop op de diarree. Ook zijn er enkele studies verschenen die een gunstig effect van een vetbeperking beschrijven of waarbij het vet werd vervangen door MCT-vet, maar deze studies leveren geen overtuigend bewijs [Have 2022, Henson 2013].

Bij grote verliezen van lichaamsvocht (bijvoorbeeld bij veel braken en veel diarree of bij een te korte darm is een ruime zoutinname (meer dan tien gram per dag) nodig. Normaal gesproken is zes gram zout per dag de aanbeveling. De meeste mensen in Nederland gebruiken meer dan zes gram per dag. Adviseer zo nodig aanvulling met  orale rehydratiedranken (ORS) [Binder 2014]. Zie verder de NHG-standaard Acute diarree en de richtlijn Dehydratie en vochttoediening.  

Amiri Khosroshahi R, Zeraattalab-Motlagh S, Sarsangi P, Nielsen SM, Mohammadi H. Effect of probiotic supplementation on chemotherapy- and radiotherapy-related diarrhoea in patients with cancer: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Br J Nutr. 2023:1-12.

Andreou L, Burrows T, Surjan Y. The effect of nutritional interventions involving dietary counselling on gastrointestinal toxicities in adults receiving pelvic radiotherapy – A systematic review. Journal of Medical Radiation Sciences. 2021;68(4):453-64.

Buckley MS, Goff AD, Knapp WE. Fish oil interaction with warfarin. Ann Pharmacother. 2004 Jan;38(1):50-2.

Deleemans JM, Gajtani Z, Baydoun M, Reimer RA, Piedalue KA, Carlson LE. The Use of Prebiotic and Probiotic Interventions for Treating Gastrointestinal and Psychosocial Health Symptoms in Cancer Patients and Survivors: A Systematic Review. Integ Cancer Ther. 2021;20:15347354211061733.

Fappi A, Godoy TS, Maximino JR, et al. The effects of omega-3 Fatty Acid supplementation on dexamethasone-induced muscle atrophy. Biomed Res Int. 2014;2014:961438.

Fuccio L, Guido A, Eusebi LH, Laterza L, Grilli D, Cennamo V, et al. Effects of probiotics for the prevention and treatment of radiation-induced diarrhea. J Clin Gastroenterol. 2009;43(6):506-13.

Gross BW, Gillio M, Rinehart CD, Lynch CA, Rogers FB. Omega-3 Fatty Acid Supplementation and Warfarin: A Lethal Combination in Traumatic Brain Injury. J Trauma Nurs. 2017 Jan/Feb;24(1):15-18.

Hamad A, Fragkos KC, Forbes A. A systematic review and meta-analysis of probiotics for the management of radiation induced bowel disease. Clin Nutr. 2013;32(3):353-60.

Hassan H, Rompola M, Glaser AW, Kinsey SE, Phillips RS. Systematic review and meta-analysis investigating the efficacy and safety of probiotics in people with cancer. Support Care Cancer. 2018;26(8):2503-9.

Have H ten, Beijer S, Delsink P, Doornink N, Lieshout R van, Vogel J (redactie). Handboek Voeding Bij Kanker (3e druk). De Tijdstroom: Utrecht, Nederland, 2022.  

Henson CC, Burden S, Davidson SE, Lal S. Nutritional interventions for reducing gastrointestinal toxicity in adults undergoing radical pelvic radiotherapy. Cochrane Database Syst Rev. 2013(11):CD009896.

Holm MO, Bye A, Falkmer U, Tobberup R, Rasmussen HH, Lauridsen C, et al. The effect of nutritional interventions in acute radiation-induced diarrhoea in patients with primary pelvic cancer: A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2023;188:104038.

Jolfaie NR, Mirzaie S, Ghiasvand R, Askari G, Miraghajani M. The effect of glutamine intake on complications of colorectal and colon cancer treatment: A systematic review. Journal of Research in Medical Sciences. 2015;20(9):910-8.

Li Y, Li J, Jiang J, Li N, Wang X, Wang Z, Wu B, Liu F. Glycyl-glutamine-supplemented long-term total parenteral nutrition selectively improves structure and function in heterotopic small-bowel autotransplantation in the pig. Transpl Int. 2003;16:866-71.

McClaskey EM, Michalets EL. Subdural hematoma after a fall in an elderly patient taking high-dose omega-3 fatty acids with warfarin and aspirin: case report and review of the literature. Pharmacotherapy. 2007 Jan;27(1):152-60.

Redman MG, Ward EJ, Phillips RS. The efficacy and safety of probiotics in people with cancer: a systematic review. Ann Oncol. 2014;25(10):1919-29.

Shao F, Xin FZ, Yang CG, et al. The impact of microbial immune enteral nutrition on the patients with acute radiation enteritis in bowel function and immune status. Cell Biochem Biophys. 2014;69:357-361.

Sun J, Wang H, Hu H. Glutamine for chemotherapy induced diarrhea: a meta-analysis. Asia Pac J Clin Nutr. 2012;21(3):380-5.

Urbancsek H, Kazar T, Mezes I, Neumann K. Results of a double-blind, randomized study to evaluate the efficacy and safety of Antibiophilus in patients with radiation-induced diarrhoea. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2001;13(4):391-6.

Voedingscentrum. Wat helpt tegen diarree? [Internet]. Beschikbaar op: https://www.voedingscentrum.nl/nl/service/vraag-en-antwoord/aandoeningen/wat-helpt-tegen-diarree-eten-voeding.aspx. [Geraadpleegd 21 december 2023].

Wei D, Heus P, van de Wetering FT, van Tienhoven G, Verleye L, Scholten RJ. Probiotics for the prevention or treatment of chemotherapy- or radiotherapy-related diarrhoea in people with cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2018;8:CD008831.

Zlatović JJ, Omrčen T, Marijanović I, Kraljević M. Co-administration of pazopanib and enteral nutrition with omega-3 fatty acids as a safety issue in a patient treated for metastatic clear cell renal cancer: A case report.  J Cancer Res Ther. 2023 Jan-Mar;19(2):474-476.