Medicamenteuze behandeling

Uitgangsvraag

Welke medicamenteuze behandelingen worden aanbevolen bij patiënten met diarree in de palliatieve fase?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

• Acute diarree
  • Antibiotica worden ontraden bij acute infectieuze diarree zonder bijkomende ziekteverschijnselen. 
  • Overweeg bij ernstig zieke patiënten met algemene ziekteverschijnselen (aanhoudende of hoge koorts, veel bloed en slijm bij de ontlasting) of een gecompromitteerd immuunsysteem, indien de verwekker niet bekend is: azitromycine 500 mg 1dd gedurende drie dagen.
  • Voor antibiotica op geleide van de uitslag van de feceskweek zie verder NHG-standaard Acute diarree.
  • Overweeg in overleg met de behandelend arts bij patiënten met hemorragische radiatieproctitis het toevoegen van metronidazol aan een mesalazine- of betamethason-klysma.
• Chronische diarree
  • Overweeg colestyramine bij een grote kans op een galzouten diarree.
  • Overweeg pancreasenzym suppletie bij een grote kans op pancreasinsufficiëntie.
• Symptomatische behandeling
  • Overweeg patiënten met diarree in de palliatieve fase zo nodig symptomatisch te behandelen met loperamide. Bij acute diarree is de aanbeveling 4 mg, daarna 2 mg na elke defecatie, max. 16 mg per dag. Bij chronische diarree 1-6dd 2 mg.
  • Als loperamide onvoldoende werkt kan bij chronische diarree een ander opioïd zoals morfine 1-6dd 5 mg worden overwogen. Opvolgende opties ter overweging zijn psylliumvezels (bij waterige diarree) en octreotide (bij secretoire diarree). Vaak is het onderliggende mechanisme van de diarree niet duidelijk en kan een proefbehandeling met bovenstaande middelen worden gedaan. 
  • Dezelfde bovenstaande adviezen gelden voor patiënten met diarree bij een high-output stoma. 

Algemene overwegingen bij diarree ten aanzien van onderhoudsmedicatie [NHG 2014]:

• Bij braken binnen vier uur na inname van de medicatie (indien er ook voedsel in de maag is), of bij hevige diarree, is er een kans op onvolledige absorptie van onderhoudsmedicatie.
• Houd rekening met verminderde absorptie van bijvoorbeeld orale anticonceptiva, anti-epileptica, anticoagulantia, lithium en digoxine.
• Bij patiënten die vitamine-K-antagonisten (acenocoumarol, fenprocoumon) gebruiken, kan door onvoldoende opname van vitamine K de stollingstijd verlengd zijn. Laat zo nodig de INR bepalen of informeer de trombosedienst.
• Bij patiënten die lithium gebruiken kan ten gevolge van dehydratie een te hoge lithiumconcentratie ontstaan. Laat zo nodig de medicatiespiegels bepalen.
• Bij patiënten die orale bloedglucoseverlagende middelen (metformine, sulfonylureumderivaten) gebruiken, kan hypoglykemie en/of lactaatacidose ontstaan. Overweeg deze middelen dan tijdelijk te verminderen of te staken. 
• Overweeg antihypertensiva tijdelijk te staken vanwege het risico op hypotensie.
• Overweeg medicatie die hyperkaliëmie bevorderen (RAS-remmers, kaliumsparende diuretica) te minderen of te staken.

Onderzoeksvraag
Om de uitgangsvragen van deze richtlijn te beantwoorden is een systematische analyse van de literatuur gedaan. De onderzoeksvraag die is onderzocht is PICO-gestructureerd en luidt: 

Wat is het effect van symptomatische medicamenteuze behandeling op het verminderen van diarreeklachten bij patiënten met diarree in de palliatieve fase?

Onderzoeksvraag

Zoeken en selecteren van studies
Op 8 mei 2023 is in de databases OVID Medline, EMBASE, CENTRAL en de Cochrane Database of Systematic Reviews gezocht naar wetenschappelijke literatuur. Deze zoekactie leverde 9235 hits op. Na ontdubbeling (N=1308) en het verwijderen van artikelen in een niet-geselecteerde taal (N=192) bleven er 7735 unieke hits over. De volledige zoekactie is beschreven in bijlage Zoekverantwoording.
Deze resultaten zijn systematisch geselecteerd op basis van de volgende criteria:

• Alle inclusiecriteria vermeld in de PICO
• Studietype: systematische reviews, meta-analyses, RCT’s, observationele vergelijkende studies; voor systematische reviews en meta-analyses waren bijkomende criteria: zoektocht in minstens twee databases, en kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde studies; abstracts, letters en editorials werden uitgesloten
• Taal: Engels, Nederlands
• Periode: geen limiet

In eerste instantie zijn de titel en abstract van de referenties beoordeeld. Voor onderzoeksvraag 3 werden hiervan 34 referenties geïncludeerd voor beoordeling op basis van het volledige artikel. 
Uiteindelijk werd geen enkele studie weerhouden. In bijlage 6 is een volledig overzicht opgenomen van de 34 artikelen die niet werden opgenomen na beoordeling van de volledige tekst met redenen.
Omwille van het gebrek aan studies werd op 18 juni 2023 een bijkomende zoekactie gedaan naar systematische reviews, waarbij de populatie werd aangepast naar oncologische patiënten met diarree. 
Deze zoekactie leverde 7089 hits op. Na ontdubbeling (N=690) en het verwijderen van artikelen in een niet-geselecteerde taal (N=367) bleven er 6032 unieke hits over. De volledige zoekactie is beschreven in bijlage 6. Na beoordeling van de titel en abstract werden 52 referenties geïncludeerd voor beoordeling op basis van het volledige artikel. Uiteindelijk bleef een systematische review (van de Wetering 2016) over. In bijlage 6 is een volledig overzicht opgenomen van de 51 artikelen die niet werden opgenomen na beoordeling van de volledige tekst met redenen.

Resultaten
Beschrijving van de studies
Het literatuuronderzoek identificeerde één systematische review (weliswaar niet beperkt tot palliatieve patiënten):

• Van de Wetering et al. zochten naar gerandomiseerde studies over niet-chirurgische behandelingen van radiatie-enteritis [van de Wetering 2016]. Ze includeerden zestien studies, waarvan één quasi-RCT het effect van metronidazol op diarree rapporteerde [Cavcic 2000]. Het reviewproces gebeurde door onafhankelijke onderzoekers.

Over het effect van loperamide, colestyramine, pancreasenzymen of opioïden werden geen vergelijkende studies of systematische reviews gevonden.

Tabel 1. Overzicht van vergelijkende studies over medicamenteuze behandeling van diarree bij palliatieve of oncologische patiënten.

Tabel 2. Risk of bias van de geïncludeerde vergelijkende studies.

Effecten
Cavcic et al. evalueerden in een quasi-gerandomiseerde studie een behandeling met mesalazine- en betamethasonenema (klysma’s) al dan niet aangevuld met metronidazol per os bij zestig patiënten met chronische radiatieproctopathie na bestraling voor een prostaatcarcinoom stadium T2N0M0 [Cavcic 2000, van de Wetering 2016]. In de groep behandeld met metronidazol was er een significante daling in diarree (diarreescore 0-1 vs. 2-3) na vier weken (p=0,044), drie maanden (p=0.045) en twaalf maanden (p=0,034). De proportie van patiënten met een diarreescore <2 na een jaar was lager in de groep behandeld met metronidazol (relatief risico 1,44, 95% BI 0,96-2,16) [van de Wetering 2016].
Het effect op de kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en bijwerkingen werd niet gerapporteerd.
 

Acute diarree
Antibiotica worden ontraden bij acute infectieuze diarree zonder bijkomende ziekteverschijnselen. Voor antibioticabeleid bij acute vermoedelijk infectieuze diarree verwijzen we naar de NHG-standaard Acute diarree:
Bij het literatuuronderzoek bij oncologische patiënten werd een studie gevonden naar het effect van metronidazol per os in aanvulling op mesalazine- en betamethasonklysma’s bij patiënten met diarree en rectaal bloedverlies na bestraling voor een prostaatcarcinoom. Bij deze patiëntengroep was chronische radiatieproctitis histologisch vastgesteld. Metronidazoltoevoeging leidde tot een significant lagere diarreescore: 96% van de met metronidazol behandelde patiënten had vier maanden na de behandeling een score van 0-1 in vergelijking tot 80% in de controlegroep. De diarreescore liep van nul (normale frequentie en consistentie) tot drie (aanzienlijke toename in frequentie en waterige consistentie). Het gaat hier om een zeer selectieve groep patiënten bij wie infectieuze oorzaken van diarree al waren uitgesloten. De bewijskracht is zeer laag. Er zitten nadelen aan het voorschrijven van antibiotica die tegen de voordelen moeten worden afgewogen.

Chronische diarree
Voor infectieuze oorzaken van chronische diarree zie NHG-richtlijn Acute diarree.
Voor behandeling van chronische diarree ten gevolge van bekende comorbiditeit verwijzen we naar vigerende richtlijnen.

Colestyramine
Galzoutendiarree kan ontstaan als galzouten niet meer in het ileum worden geresorbeerd (bijvoorbeeld  door resectie van het ileum of dunne darmontsteking) of bij status na cholecystectomie. Bij grote kans op galzoutmalabsorptie kan, na zorgvuldige overweging (zie aanvullend testen), gestart worden met colestyramine, een galzuurbindend hars. Er kan gestart worden met vier gram (= één sachet) eenmaal voor de nacht, om gastro-intestinale bijwerkingen tot een minimum te beperken. Op geleide van het effect kan de dosering eventueel worden aangepast, tot max. 24 g (= zes sachets) per dag. Meestal zijn een tot twee sachets per dag voldoende. Indien in drie dagen geen verbetering intreedt, moet een andere diagnose worden overwogen. Colestyramine niet gebruiken bij exsudatieve (met extra vochtsecretie) of bloederige diarree [Farmacotherapeutisch Kompas].

Pancreasenzymen
Bij verdenking van diarree op basis van pancreasinsufficiëntie (bijvoorbeeld door pancreastumor, pancreasresectie, obstructie van de pancreas, chronische pancreatitis) kan worden overwogen om substitutie met pancreasenzymen (pancreatine) te starten. Het mengsel van enzymen wordt niet geresorbeerd en werkt, indien gemengd met het voedsel, in de dunne darm. 
Indien de patiënt niet eet is toevoeging van pancreatine niet zinvol. Bijwerkingen van pancreatine kunnen zijn: buikpijn, misselijkheid en obstipatie (zie ook het Farmacotherapeutisch Kompas).
De enzymen zijn afkomstig uit varkens, maar, bij gebrek aan alternatief, toegestaan voor joodse en islamitische gelovigen [Wilcock 2020, Farmacotherapeutisch Kompas].

Voor de behandeling van overige bekende oorzaken van chronische diarree: overleg met het multidisciplinair team /de behandelend arts.

Symptomatische behandeling
Nadat onderliggende oorzaken zoveel mogelijk zijn geëvalueerd en behandeling daarvan is overwogen, kan het zijn dat de overwogen behandeling niet haalbaar is of ongewenst is bij de palliatieve patiënt. Of de onderliggende oorzaak is onbekend. De vraag is welke symptomatische behandeling dan effectief en gepast is.
Er is geen onderzoek gevonden naar het effect op de kwaliteit van leven bij medicamenteuze symptomatische behandeling van diarree in de palliatieve fase. Daarom is er nog een keer gezocht naar studies die gedaan zijn bij oncologische patiënten. 

Over het effect van loperamide, opioïden, octreotide, colestyramine of pancreasenzymen werden geen vergelijkende studies of systematische reviews gevonden. 

Loperamide, morfine
In situaties waarin diarree als te hinderlijk wordt ervaren is loperamide het middel van eerste keuze bij patiënten in de palliatieve fase. Hoewel dit middel een opioïd is, heeft het weinig tot geen systemische bijwerkingen omdat het na resorptie vrijwel volledig en direct in de lever wordt gemetaboliseerd (hoog first-pass metabolisme). Bij ernstige leverfunctiestoornissen is er wel een verhoogde kans op bijwerkingen.
Bij acute diarree wordt gestart met 4 mg p.o., vervolgens om de twee tot vier uur of na iedere ontlasting 2 mg p.o. tot de diarree stopt, tot een maximum van 16 mg/dag. Mogelijk wordt loperamidedrank beter opgenomen in een korte darm. Bij chronische diarree geeft men 1-6dd 2 mg. Cave obstipatie. Voor bijwerkingen zie Farmacotherapeutisch Kompas. Bij onvoldoende effect van loperamide kan behandeling met morfine geprobeerd worden. Bijvoorbeeld morfine 1-6dd 5 mg. Indien een patiënt die reeds opioïden gebruikt last krijgt van diarree, is de werkgroep van mening dat het starten met loperamide de voorkeur verdient boven het verhogen van de dosering van het opioïd, aangezien de kans op bijwerkingen veel kleiner is bij behandeling met loperamide dan bij ophogen van de opioïden.

Psylliumvezels
Psylliumvezels, die als laxans worden gebruikt, vertragen de colonpassage en verbeteren de consistentie en viscositeit van de ontlasting. Off-label kan het voorgeschreven worden aan patiënten met waterige diarree. Het dient met weinig water te worden ingenomen. Het bindt dan de diarree. Bij patiënten met een high output ileostoma (>1,5 liter per dag) wordt geadviseerd om oplosbare vezels te geven in langzaam opbouwende dosis tot 4dd 2 sachets, om de darminhoud te binden. Daarnaast gelden dezelfde adviezen zoals elders genoemd (starten met loperamide, evt. toevoegen octreotide, colestyramine op indicatie). Ook wordt vaak geprobeerd door beperking van de vochtintake de productie van het ileostoma te verminderen. Er is weinig evidence over de beste aanpak hiervan [Lederhuber 2023].  

Octreotide
Bij aanhoudende chronische diarree waarbij na goede evaluatie geen oorzaak kan worden gevonden, kan proefbehandeling met octreotide worden overwogen. De startdosis is 0,05 mg 1-2dd subcutaan (Farmacotherapeutisch Kompas). Afhankelijk van de klinische reactie, de dosering geleidelijk verhogen tot 3dd 0,1-0,2 mg s.c; de dosering eventueel ophogen op geleide van het effect; bij goede reactie en stabiele situatie kan overgegaan worden op het depotpreparaat octreotide LAR, startdosering 20 mg i.m. een keer per maand [Gomes-Porras2020]. 

Actieve kool heeft geen plaats bij de behandeling van diarree.

Haalbaarheid
Het behandelen met loperamide, een alternatief opioïd zoals morfine, of psylliumvezels, zal vrijwel altijd haalbaar zijn. 
Octreotide wordt subcutaan gegeven, dit is soms wat lastiger in de thuissituatie. 
Colestyramine is voor sommige patiënten moeilijker in te nemen gezien de substantie en gezien de eventuele gastro-intestinale bijwerkingen. In alle gevallen moeten de voordelen worden afgewogen tegen de kans op en de aard van bijwerkingen.

Cavcic J, Turcic J, Martinac P, Jelincic Z, Zupancic B, Panijan-Pezerovic R, et al. Metronidazole in the treatment of chronic radiation proctitis: clinical trial. Croatian Medical Journal 2000;41(3):314-8.

Cherny NI. Taking care of the terminally ill cancer patient: management of gastrointestinal symptoms in patients with advanced cancer. Annals of Oncology. 2004;15 (Supplement 4): iv205–iv213.

Farmacotherapeutisch Kompas. Colestyramine. [Internet]. Beschikbaar op: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/c/colestyramine. Geraadpleegd 9 januari 2024].

Farmacotherapeutisch Kompas. Pancreatine. [Internet]. Beschikbaar op: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/p/pancreatine. Geraadpleegd 9 januari 2024].

Gomes-Porras M et al, Somatostatin Analogs in clinical practice: a review. Int J Mol Sci 2020, febr 29; 21 (50, 1682).

Lederhuber H et al, clinical management of high-output stoma: a systematic literature review and meta-analysis. Techn coloproctol 2023 jun 18 doi: 10.1007/s 10151-023-02830-1.

Mystakidou K et al, octreotide long-acting forrmulation (LAR) in chronic loperamide- refractory diarrhea not related to cancer treatment. Anticancer Res 2006, 2325-8. 

Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG). NHG-standaard Acute diarree 2014. [Internet]. Beschikbaar op: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/acute-diarree#volledige-tekst-inleiding. [Geraadpleegd 21 december 2023].

Prommer E, established and potential therapeutic applications of octreotide in palliative care. Support care cancer 2008 oct; 16 (10):1117-23.

van de Wetering FT, Verleye L, Andreyev HJ, Maher J, Vlayen J, Pieters BR, et al. Non-surgical interventions for late rectal problems (proctopathy) of radiotherapy in people who have received radiotherapy to the pelvis. Cochrane Database Syst Rev. 2016;4:CD003455.

Wilcock A, et al (2020) Therapeutic review: Pancreatic enzymes. J Pain Symptom Manage 59;944-947.