Levensverwachting

Uitgangsvraag 1

Met behulp van welke prognostische modellen kan de levensverwachting van patiënten met hartfalen NYHA klasse III-IV het beste worden ingeschat?

Methodiek: Evidence based (GRADE)

Aanbevelingen

Er zijn voor de dagelijkse praktijk geen geschikte modellen om de levensverwachting bij hartfalenpatiënten NYHA klasse III-IV in te schatten.

Herken de patiënt met slechte levensverwachting zonder prognostische modellen op basis van volgende kenmerken:

• frequente heropnames voor hartfalen met exacerbaties
• persisterende symptomen ondanks optimale behandeling
• significant gewichtsverlies
• afhankelijkheid bij activiteiten van het dagelijks leven (ADL)
• ernstige comorbiditeit
• negatief antwoord op de surprise question: Zou het mij verbazen als deze patiënt binnen 12 maanden overlijdt?
• geen mogelijkheden voor harttransplantatie of LVAD of de patiënt wijst dit af.

Inleiding

Het inschatten van de levensverwachting van patiënten met hartfalen NYHA klasse III-IV en daarmee tijdig markeren van de laatste levensfase is in de dagelijkse praktijk een belangrijk knelpunt. Door het vaak grillige beloop en de comorbiditeit is de levensverwachting moeilijk in te schatten en wordt in de praktijk te vaak te laat palliatieve zorg opgestart. De werkgroep heeft zich daarom als doel gesteld te onderzoeken of er modellen zijn waarmee een goede inschatting van de resterende levensverwachting gemaakt kan worden.
Daarnaast is het van groot belang een goede inschatting te kunnen maken op welk moment de levensverwachting minder dan 3 maanden bedraagt zodat dan ook op goede gronden een terminaliteitsverklaring afgegeven kan worden en passende zorg in de laatste levensfase geïnitieerd kan worden.

Literatuuronderzoek

Beoordeling van de modellen
Bij de hieronder beschreven modellen wordt gebruik gemaakt van de C-statistic. Deze statistische maat geeft de voorspellende waarde van een regressiemodel aan. Bij een waarde van 0,5 is er geen voorspellende waarde: bij 50% van de patiënten was de voorspelling goed, bij 50% niet goed. Bij 1 is de voorspellende waarde perfect. Prognostische modellen met een C-statistic van 0.50-0.70 worden beschouwd als slecht. Indien de C-statistic van het model tussen de 0.70-0.80 ligt is het matig en boven de 0.80 goed.

Systematische reviews
De search identificeerde één systematische review van modellen die de mortaliteit of een samengestelde uitkomstmaat met mortaliteit voorspellen bij patiënten met hartfalen [Alba 2013]. Deze review is van goede kwaliteit: de auteurs deden een uitgebreide search naar studies, met expliciete rapportering van de gebruikte methodologie en resultaten.
De auteurs includeerden 32 studies over 20 modellen, waarvan er vijf gevalideerd werden. Van deze vijf gevalideerde modellen zijn er vier die een schatting geven van de overleving alleen (dus niet als onderdeel van een gecombineerde uitkomst). Alleen deze vier, het Seattle Heart Failure Model, de PACE, het model van Frankenstein en de SHOCKED predictors, worden in deze systematische review besproken.

Primaire studies
De search identificeerde aanvullend nog elf studies over zeven gevalideerde modellen [Scrutinio 2014, Scrutinio 2015, Uszko-Lencer 2017, Salah 2014, Pocock 2013, Sartipy 2014, Bjurman 2015, Hussain 2014, Shiraishi 2016, Lupón 2014, Lupón 2015].

Twee studies evalueerden de aangepaste ADHF/NT-proBNP score (een score die al eerder ontwikkeld werd in een cohort van 453 patiënten en extern gevalideerd in een cohort van 371 patiënten). In één retrospectieve cohortstudie werd het model toegepast op 445 patiënten die gehospitaliseerd waren met een exacerbatie van chronisch hartfalen NYHA klasse III-IV (allen ejectiefractie ≤ 30%) [Scrutinio 2014]. Negen patiënten (van de 454 oorspronkelijke) waren lost-to-follow-up en werden uitgesloten. Van de 445 geïncludeerde patiënten maakten er reeds 179 deel uit van het derivatiecohort en 185 van het validatiecohort. In een tweede retrospectieve cohortstudie werd het model toegepast op 701 patiënten met acuut of chronisch hartfalen NYHA klasse III-IV (allen ejectiefractie ≤ 30%) [Scrutinio 2015]. Drieëndertig patiënten hadden een onvolledige follow-up.

In één studie werd de BARDICHE-index theoretisch ontwikkeld, en vervolgens gevalideerd in een prospectieve cohort van 1811 patiënten met hartfalen (NYHA klasse III-IV: 51,3%; ejectiefractie ≤ 45%: 88,1%) [Uszko-Lencer 2017].

Salah et al. gebruikten de gegevens van 1301 patiënten, gehospitaliseerd wegens acuut hartfalen (NYHA klasse III-IV: 18,3%; ejectiefractie < 45%: 72%) en geïncludeerd in zeven verschillende prospectieve cohortstudies, om de ELAN-HF score te ontwikkelen [Salah 2014]. De score werd gevalideerd in een apart cohort van 325 patiënten met acuut hartfalen NYHA klasse II-IV (ejectiefractie < 45%: 68%). Deze patiënten waren oorspronkelijk geïncludeerd in de gerandomiseerde BOT-AcuteHF trial.

Twee studies evalueerden de Heart Failure Risk Calculator van de MAGGIC groep: met de gegevens van 39372 patiënten met hartfalen (NYHA klasse III-IV: 43,8%; gemiddelde ejectiefractie 35,4%) uit 30 cohortstudies (waarvan 6 klinische studies) werd het model ontwikkeld [Pocock 2013], waarna het gevalideerd werd in een grote Zweedse cohortstudie van 51043 patiënten met hartfalen (NYHA klasse III-IV: 43,3%; ejectiefractie < 30%: 28,4%) [Sartipy 2014].

In één prospectieve cohortstudie werd een multimarker risicoscore gevalideerd met de gegevens van 124 patiënten met hartfalen (allen ejectiefractie < 50%) [Bjurman 2015].

Twee studies valideerden het Seattle Heart Failure Model (dat ook reeds door Alba et al. werd geïdentificeerd): in één cohortstudie werden de gegevens van 118 patiënten met systolisch hartfalen (NYHA klasse III-IV: 97,5%; allen ejectiefractie < 40%) gebruikt [Hussain 2014], de andere cohortstudie includeerde 492 consecutieve patiënten met acuut hartfalen (gemiddelde NYHA klasse: II, mediane ejectiefractie: 35%) [Shiraishi 2016]. Twaalf patiënten (van de 504 oorspronkelijke) stierven tijdens de hospitalisatie, en werden uitgesloten.

Twee studies, tenslotte, evalueerden de BCN Bio-HF calculator. In één cohortstudie werd de calculator ontwikkeld op basis van gegevens van 864 consecutieve ambulante patiënten met hartfalen (NYHA klasse III-IV: 27%; gemiddelde ejectiefractie 36%) [Lupón 2014]. In de tweede studie werd de calculator gevalideerd met de gegevens van 151 patiënten met hartfalen door linkerventrikel systolische dysfunctie (NYHA klasse III-IV: 55%; gemiddelde ejectiefractie 27,5%), die in de gerandomiseerde PROTECT studie waren geïncludeerd [Lupón 2015].

Beschrijving van de gevalideerde modellen

Seattle Heart Failure Model
Het Seattle Heart Failure Model geeft een schatting van de 1-, 2- en 3-jaarsoverleving, en werd ontwikkeld met gegevens van 1125 patiënten met hartfalen die geïncludeerd waren in de gerandomiseerde PRASE studie [Alba 2013]. Alba et al. identificeerden 14 validatie cohorten (N=16057) [Alba 2013]. Nadien werd het model nog gevalideerd in twee andere cohortstudies (N=610) [Hussain 2014, Shiraishi 2016]. Het model is opgebouwd met 20 variabelen: leeftijd, geslacht, ejectiefractie, NYHA klasse, ischemische etiologie, systolische bloeddruk, hemoglobine, serum natrium, totaal cholesterol, percentage lymfocyten, urinezuur, behandeling met ACE-remmer, behandeling met AT2-antagonist, behandeling met bètablokker, behandeling met kaliumsparend diureticum, behandeling met statine, behandeling met allopurinol, cardiale resynchronisatie therapie (CRT), implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD), cardiale resynchronisatie therapie – implanteerbare defibrillator (CRT-ICD). De c-statistic van het model varieerde tussen 0,63 (slecht) en 0,81 (goed).

Frankenstein et al.’s model
Het model van Frankenstein geeft een schatting van de mortaliteit, en werd ontwikkeld met gegevens van 636 patiënten met hartfalen [Alba 2013]. Het model werd gevalideerd in een cohortstudie met 676 patiënten, en is opgebouwd met 2 variabelen: brain natriuretic peptide (BNP) en 6-minuten wandeltest. De c-statistic van het model varieerde van 0,66 tot 0,68 (slecht).

PACE risicoscore
De PACE risicoscore geeft een schatting van de mortaliteit, en werd ontwikkeld met gegevens van 905 patiënten met een ICD [Alba 2013]. De score werd gevalideerd in een cohortstudie met 1812 patiënten met een ICD, en is opgebouwd uit vier variabelen: aanwezigheid van perifeer vaatlijden, leeftijd > 70 jaar, creatinine > 2 mg/dl en een ejectiefractie < 20%. De c-statistic voor 1-jaars mortaliteit bedroeg 0,69 (slecht).

SHOCKED Predictors
Het SHOCKED Predictors model geeft een schatting van de 1-, 2-, 3- en 4-jaars overleving (door middel van een nomogram) en werd ontwikkeld met gegevens van Medicare patiënten die een ICD kregen als primaire preventie [Alba 2013]. Het model werd gevalideerd in een cohort van 27893 Medicare patiënten, en is opgebouwd uit zeven variabelen: leeftijd > 75 jaar, NYHA klasse > II, atriumfibrillatie, chronisch obstructief longlijden, chronisch nierlijden, ejectiefractie < 20% en diabetes mellitus. De c-statistic voor 1-jaars overleving bedroeg 0,74 (matig).

ADHF/NT-proBNP score
De ADHF/NT-proBNP score geeft een schatting van de ziekenhuis- en 1-jaars mortaliteit, en werd ontwikkeld in een cohort van 453 patiënten en extern gevalideerd in een cohort van 371 patiënten, allen gehospitaliseerd vanwege hartfalen. De originele score werd berekend op basis van acht variabelen: chronisch obstructief longlijden, systolische bloeddruk, de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), serum natrium, hemoglobine, NT-proBNP, ejectiefractie en matige tot ernstige tricuspidalis regurgitatie. In het derivatiecohort bedroeg de c-statistic 0,839 (goed) en in het validatiecohort 0,768 (matig).
In één cohortstudie werd het model toegepast op 445 patiënten gehospitaliseerd met een acuut verslechterd chronisch hartfalen NYHA klasse III-IV (allen ejectiefractie ≤ 30%) [Scrutinio 2014]. In deze studie werden harttransplantatie en steunhart meegenomen, en bedroeg de c-statistic 0,741 (matig) voor het hele cohort en 0,751 (matig) voor de patiënten van 70 jaar of jonger. Wanneer hospitalisatie in de vorige 6 maanden als variabele aan de score werd toegevoegd, steeg de c-statistic tot 0,759 (matig) voor het hele cohort en 0,774 (matig) voor de patiënten van 70 jaar of jonger. De c-statistic van het Seattle Heart Failure Model bedroeg in dit cohort 0,739 (matig).
In een tweede cohortstudie werd een aangepast model (inclusief leeftijd en hospitalisatie in de vorige 6 maanden) toegepast op 701 patiënten met acuut of chronisch hartfalen NYHA klasse III-IV (allen ejectiefractie ≤ 30%), specifiek om na te gaan in welke mate korte termijn mortaliteit voorspeld kan worden [Scrutinio 2015]. De c-statistic voor 90-dagen mortaliteit bedroeg 0,81 (goed).

Heart Failure Risk Calculator (MAGGIC)
De MAGGIC-score geeft een schatting van de 3-jaars mortaliteit en werd ontwikkeld met de gegevens van 39372 patiënten met hartfalen uit 30 cohortstudies (waarvan 6 klinische studies) [Pocock 2013]. Het model werd gevalideerd in een grote Zweedse cohortstudie van 51043 patiënten met hartfalen [Sartipy 2014]. De score (van 0 tot 40) wordt berekend op basis van dertien variabelen: leeftijd, ejectiefractie, NYHA klasse, serum creatinine, diabetes, behandeling met bètablokker, systolische bloeddruk, BMI, tijd sinds diagnose, rookgedrag, chronisch obstructief longlijden, geslacht en behandeling met ACE-inhibitor of AT2-antagonist. Voor het derivatiecohort werd geen c-statistic gerapporteerd [Pocock 2013]. De kans om binnen de 3 jaar te overlijden voor een score van 10, 20, 30 of 40 bedroeg 0,101, 0,256, 0,525 en 0,842 respectievelijk. In het validatiecohort bedroeg de c-statistic 0,741 (matig) [Sartipy 2014].

BARDICHE index
De BARDICHE index geeft een schatting van de 5-jaars overleving, en werd theoretisch ontwikkeld op basis van bekende prognostische factoren voor hartfalen [Uszko-Lencer 2017]. De index werd vervolgens gevalideerd in een cohort van 1811 patiënten met hartfalen. De index wordt berekend op basis van acht variabelen: BMI, leeftijd, systolische bloeddruk, NYHA klasse, NT-proBNP, eGFR, hartslag in rust en 6-minuten wandeltest. Op basis van de totaalscore worden patiënten ingedeeld in drie categorieën (lage, matige en hoge score). Significante verschillen in overleving werden gevonden tussen de verschillende categorieën, met de hoogste mortaliteit in de categorie met de hoogste score (hazard ratio = 3,63 per BARDICHE categorie, 95% BI 3,10 tot 4,25). De area under the curve (AUC) voor 2-jaars mortaliteit verschilde niet significant tussen de BARDICHE score en de MAGGIC score (0,736 versus 0,738; p>0,9).

ELAN-HF score
De ELAN-HF score geeft een schatting van de 6-maanden mortaliteit voor patiënten gehospitaliseerd met hartfalen, en werd ontwikkeld met gegevens van een cohort van 1301 patiënten, samengesteld uit zeven verschillende cohortstudies, die gehospitaliseerd waren wegens acuut hartfalen [Salah 2014]. De score werd vervolgens gevalideerd in een apart cohort van 325 patiënten met acuut hartfalen NYHA klasse III-IV. De score wordt berekend op basis van acht variabelen: daling in NT-proBNP, NT-proBNP bij ontslag uit het ziekenhuis, leeftijd, perifeer oedeem bij hospitalisatie, systolische bloeddruk, serum natrium bij hospitalisatie, serum ureum bij ontslag, en NYHA klasse bij ontslag. De c-statistic in het derivatiecohort bedroeg 0,76 (matig).

Bjurman et al.’s risicoscore
Bjurman et al. valideerden een reeds eerder ontwikkelde risicoscore met de gegevens van 124 patiënten met hartfalen (allen ejectiefractie < 50%) [Bjurman 2015]. De risicoscore werd oorspronkelijk ontwikkeld in een cohort van 131 patiënten met gedecompenseerd hartfalen, en wordt berekend op basis van drie variabelen: leeftijd, serum troponine T en serum cystatine C. Op basis van totaalscore worden patiënten ingedeeld in drie categorieën (lage [0-1], matige [2] en hoge score [3]). In het validatiecohort waren matige tot hoge risicoscores (2-3) geassocieerd met mortaliteit (hazard = 4,2; 95%BI 2,2 tot 8,1). In het validatiecohort bedroeg de 1-jaars mortaliteit 52% voor de hoogste risicogroep versus 7% voor de laagste risicogroep (p<0,001). De area under the curve werd wel berekend, maar niet gerapporteerd.

BCN Bio-HF calculator
De BCN Bio-HF calculator geeft een schatting van de 1-, 2- en 3-jaars mortaliteit voor patiënten met hartfalen, en werd ontwikkeld met behulp van een cohort van 864 consecutieve ambulante patiënten met hartfalen [Lupón 2014]. De calculator werd vervolgens gevalideerd met de gegevens van 151 patiënten met hartfalen door linkerventrikel systolische dysfunctie, die in de gerandomiseerde PROTECT studie waren geïncludeerd [Lupón 2015]. De score wordt berekend op basis van 11 klinische variabelen (leeftijd, geslacht, NYHA klasse, ejectiefractie, serum natrium, eGFR, hemoglobine, en behandeling met diuretica, bètablokker, ACE-inhibitor/AT2-antagonist, en statine) en 3 serum biomarkers (NT-proBNP, hoog-sensitief serum troponine T en ST2). In het derivatiecohort bedroeg de c-statistic 0,79 (matig) voor het meest uitgebreide model, in het validatiecohort 0,75 (matig).

Bij het literatuuronderzoek werden tien gevalideerde modellen gevonden die een inschatting geven van de levensverwachting van patiënten met hartfalen.
[Alba 2013, Pocock 2013, Uszko-Lencer 2017, Salah 2014, Bjurman 2015, Lupón 2014]

De volgende modellen werden getest in meerdere en/of grote cohorten en hebben onvoldoende discriminerend vermogen (c-statistic of area under the curve van minder dan 0.80): Seattle Heart Failure Model, SHOCKED Predictors, de ADHF/NT-proBNP score, de MAGGIC-score, de ELAN-HF score, de BCN Bio-HF calculator, de BARDICHE index, het model van Frankenstein en de PACE risicoscore. Voor de risicoscore volgens Bjurman werd geen area under the curve gerapporteerd.
[Scrutinio 2015]

De aangepaste ADHF/NT-proBNP score had met een c-statistic van 0.81 voor de 90-dagen mortaliteit een goed discriminerend vermogen.

Uit het huidige literatuuronderzoek zijn tien modellen naar voren gekomen om de overleving van patiënten met hartfalen NYHA-klasse III-IV te voorspellen. Geen van deze modellen blijkt geschikt om de prognose goed te voorspellen. Het Seattle Heart Failure Model, SHOCKED Predictors, de ADHF/NT-proBNP score, de MAGGIC-score, de ELAN-HF score en de BCN Bio-HF calculator hebben vanwege een C-statistic onder de 0.8 een te matig discriminerend vermogen.
Daarnaast zijn deze modellen gebaseerd op specifieke onderzoekspopulaties, vaak niet doorontwikkeld en niet voldoende gevalideerd waardoor ze moeilijk te generaliseren zijn naar de gemiddelde hartfalenpatiënt (vaak kwetsbare ouderen) die in de dagelijkse praktijk gezien wordt. Ook blijken bij veel van deze modellen variabelen ingevuld te moeten worden die in de dagelijkse praktijk niet altijd bekend zijn, zeker niet in de eerste lijn.

Inschatten van de 3-maandsoverleving
In de dagelijkse praktijk is ook duidelijk behoefte aan een handvat om de 3-maandsoverleving goed in te kunnen schatten zodat tijdig door een arts een terminaliteitsverklaring afgegeven kan worden om palliatief terminale zorg in te kunnen gaan zetten. Een indicatie of verwijzing voor palliatief terminale zorg is mogelijk als de levensverwachting minder dan drie maanden is. Deze zorg kan thuis, in een hospice (bijna-thuis-huis of highcare hospice) zorghotel, verpleeghuis of andere zorginstelling geboden worden.

De aangepaste ADHF/NT-proBNP score die berekend wordt met de variabelen chronisch obstructief longlijden, systolische bloeddruk, de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), serum natrium, hemoglobine, NT-proBNP, ejectiefractie, matige tot ernstige tricuspidalis regurgitatie, leeftijd en ziekenhuisopname in de afgelopen 6 maanden is op basis van literatuuronderzoek een geschikt hulpmiddel om de 3 maandsoverleving mee in te schatten. Helaas is deze voor de dagelijkse praktijk in Nederland niet toepasbaar vanwege het ontbreken van een Nederlandse vertaling en het ontbreken van een eenvoudige manier om hem te kunnen berekenen.

Er zijn dus voor de dagelijkse praktijk geen geschikte modellen om de levensverwachting bij hartfalenpatiënten NYHA klasse III-IV in te schatten. Voor het inschatten van de levensverwachting zonder prognostische modellen wordt verwezen naar Hoe wordt de zorg afgestemd op het stadium van de palliatieve zorg?