Medicamenteuze symptomatische behandeling

Uitgangsvraag

Hoe kan overmatig zweten medicamenteus behandeld worden bij patiënten in de palliatieve fase?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

Bij patiënten in de palliatieve fase met gegeneraliseerd zweten:

• Overweeg behandeling met oxybutynine: startdosering 1-2dd 2,5 mg p.o.. Verhoog tot max. 4dd 5 mg op geleide van effectiviteit en bijwerkingen.
• Overweeg bij onvoldoende effect van oxybutynine behandeling met glycopyrronium: startdosering 2dd 1 mg p.o.. Verhoog tot max. 3dd 2 mg op geleide van effectiviteit en bijwerkingen.
• Wees terughoudend met de andere onderzochte middelen (biperideen, propantheline, scopolamine, gabapentine, nabilon en thalidomide).

Bij patiënten in de palliatieve fase met gelokaliseerd zweten:

• Overweeg behandeling met aluminiumchloride oplossing of aluminiumhydroxychloride crème/oplossing: ’s avonds aanbrengen op de droge huid en ’s morgens afwassen; als na 2-5 dagen het overmatig zweten is gestopt, zo nodig enkele malen per week aanbrengen.
• Overweeg behandeling met oxybutynine bij onvoldoende effect van aluminiumzouten.

Onderzoeksvraag

Om de uitgangsvraag van deze module te kunnen beantwoorden is een systematische literatuurzoektocht uitgevoerd. De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld is PICO-gestructureerd en luidt:

Wat is het effect van medicamenteuze behandeling op overmatig gegeneraliseerd zweten bij patiënten in de palliatieve fase?

Patiënten	patiënten in de palliatieve fase met overmatig zweten
Interventie	medicamenteuze behandeling
Comparator	andere medicamenteuze behandeling, placebo, geen behandeling
Outcomes	kritisch: zweten (NRS, VAS), kwaliteit van leven

De volledige zoekactie, in- en exclusiecriteria en de exclusietabel zijn beschreven in bijlage 'Zoekverantwoording'.

Literatuurbespreking

De literatuurzoektocht identificeerde geen enkele relevante systematische review, gerandomiseerde of gecontroleerde studie, of vergelijkende cohortstudie die het effect van medicamenteuze behandeling evalueerde bij patiënten in de palliatieve fase met gegeneraliseerd zweten.

Geen GRADE	Bij gebrek aan systematische reviews en vergelijkend onderzoek kan geen uitspraak gedaan worden over het effect van medicamenteuze behandeling op overmatig zweten of kwaliteit van leven bij patiënten in de palliatieve fase met overmatig zweten.

Er is weinig evidentie voor systemische behandeling van secundaire hyperhidrosis bij patiënten in de palliatieve fase. Bij de hiernavolgende bespreking van de literatuur zullen ook studies bij patiënten met primaire hyperhidrosis worden meegenomen. De werkgroep gaat er van uit dat de daarbij onderzochte middelen ook werkzaam zullen zijn bij secundaire hyperhidrosis bij patiënten in de palliatieve fase.

Systemische behandeling van hyperhidrosis

De volgende middelen zijn onderzocht voor de symptomatische behandeling van hyperhidrosis: anticholinerge middelen (thioridazine, oxybutynine, glycopyrronium, biperideen, propantheline, scopolamine en scopolaminebutyl), gabapentine, nabilon en thalidomide.

Anticholinergica

Thioridazine

Thioridazine is het enige anticholinerge middel dat is onderzocht bij patiënten in de palliatieve fase met secundaire hyperhidrosis [Abbas 2004, Cowap 1998, Regnard1996].

In een retrospectieve studie werden 20 patiënten met een vergevorderd stadium van kanker behandeld met thioridazine (meestal in een dosering van 1dd 10 mg p.o.) tegen overmatig zweten. In totaal ervoeren tien patiënten (50%) verbetering van zweten bij gebruik van thioridazine [Cowap 1998].

In een ander case serie startten tien patiënten met thioridazine 10 mg a.n. Bij vijf patiënten werd de dosering verhoogd naar 25 mg op de vierde dag. Zeven patiënten (70%) gaven een duidelijke verbetering aan van hun zweetklachten [Abbas 2004].

Bij een studie bij 17 patiënten (90%) met een vergevorderd stadium van kanker verbeterden de zweetklachten bij 15 patiënten na start van thioridazine 10-30 mg per dag. Bij twee patiënten met positief resultaat, die de therapie staakten, kwam het zweten na 24 uur terug. Na herstart van thioridazine verdwenen de klachten weer [Regnard 1996].

Oxybutynine

Oxybutynine is alleen onderzocht voor de behandeling van primaire hyperhidrosis.

In een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie werden 62 patiënten met primaire gegeneraliseerde hyperhidrosis behandeld met oxybutynine (startdosis 1dd 2,5 mg p.o., op geleide van het effect opgehoogd naar 1dd 5 mg op dag vijf en 1dd 7,5 mg op dag acht) of placebo. In de oxybutynine-groep ervoer 60% een verbetering, in de placebogroep was dit 27% (p = 0,009). Daarnaast was de kwaliteit van leven significant beter bij de patiënten in de oxybutynine-groep. 13 patiënten (43%) in de oxybutynine-groep meldden een droge mond als bijwerking (N=6: acceptabel, N=5 matig, N=2 ernstig) [Schollhammer 2015].

In een retrospectieve studie (12 jaar) bij 1658 patiënten met hyperhidrosis van oksel, voetzool, palm, of gezicht werd de effectiviteit van oxybutynine geanalyseerd. Volgens het protocol werden de patiënten behandeld volgens het volgende schema: week 1 - 1dd 2,5 mg p.o.; week 2 - 2dd 2,5 mg; week 3 - 2dd 5 mg. De dosis werd op geleide van het effect en bijwerkingen verhoogd tot maximaal 15 mg per dag. 66% van de patiënten meldde een verbetering van het overmatig zweten en 70% een verbetering van kwaliteit van leven. 24,9% meldde een extreem droge mond als bijwerking [Wolosker 2020].

In een andere retrospectieve studie (N=110) werden patiënten met hyperhidrosis (90% primair; 89% lokaal) behandeld met oxybutynine 2,5-15 mg p.o. per dag. Na 12 maanden was de respons in 50 patiënten zeer goed en in 13 deels goed (response 62%). 38 patiënten waren gestopt met de behandeling vanwege anticholinerge bijwerkingen (N=14), gebrek aan effectiviteit (N=4), beiden (N=12) en van acht patiënten is de reden van staken onbekend [Millán-Cayetano 2017].

In een studie werden 56 patiënten met primaire lokale hyperhidrosis uit verschillende centra behandeld met oxybutynine 2dd 2,5 mg p.o.. Elke week werd de dosis opgehoogd met 2,5 mg tot een resultaat of een maximale dosis van 15 mg per dag werd bereikt. De meest gebruikte dosis was 10 mg per dag. 48 patiënten (86%) vertoonden een verbetering, zeven patiënten geen verandering en bij één patiënt trad een verslechtering op. Ongeveer 10% meldde bijwerkingen gerelateerd aan de anticholinerge werking [Toldeo-Pastrana 2017].
33 patiënten met hyperhidrosis werden behandeld met 1,25 mg oxybutynine p.o. per dag. Elke vier dagen werd de dosis opgehoogd met 1,25 mg tot maximaal 3dd 2,5 mg p.o. Na twee maanden werd geëvalueerd. Bij 24 patiënten (72%) was het effectief, bij drie patiënten matig effectief (9%) en drie patiënten staakten de behandeling vanwege bijwerkingen. Effectiviteit werd na 10-21 (gemiddeld 15,4) dagen gemeld. Bijwerkingen, zoals droge mond, werden door 24 patiënten gemeld, maar acceptabel gevonden [Maillard 2011]. 
In een studie werden 14 patiënten met gegeneraliseerde hyperhidrosis behandeld met 3dd 2,5 mg p.o. oxybutynine. Drie patiënten gebruikten uiteindelijk een dosering van 3dd 5 mg. Bij 11 patiënten (79%) werd een positief resultaat binnen 24 uur na start gemeld. Acht patiënten gaven aan geen of nauwelijks bijwerkingen te ervaren. Drie patiënten staakten de behandeling na het optreden van bijwerkingen. De follow up van de studie was vier weken [Tupker 2006].

Een studie bij negen patiënten startte met oxybutynine 2dd 2,5 mg, op geleide van het effect verhoogd naar maximaal 10 mg per dag. Alle patiënten ervoeren een verbetering. Een-derde had last van acceptabele anticholinerge bijwerkingen [Try 2009].

Glycopyrronium

In een prospectieve studie werden 58 patiënten met gelokaliseerde hyperhidrosis (91% primair), die eerder niet hadden gereageerd op oxybutynine, behandeld met glycopyrronium 2-6 mg p.o. per dag. Na drie maanden gebruikten 41 patiënten (71%) nog steeds glycopyrronium met een uitstekende respons bij 31 patiënten en een partiele response bij tien patiënten. Na 12 maanden gebruikten 31 patiënten (53%) nog steeds glycopyrronium met een uitstekende respons bij 23 patiënten en een partiele respons bij acht patiënten. Redenen voor staken waren ontbreken van effect of bijwerkingen [Del Boz 2020]. 

In een andere retrospectieve studie werden 24 patiënten met primaire hyperhydrosis (negen gegeneraliseerd, 14 lokaal), die eerder niet succesvol waren behandeld met oxybutynine behandeld met glycopyrronium 2dd 2 mg p.o. Afhankelijk van de effectiviteit werd de dosering verhoogd tot 3dd 2 mg (N=10), 2dd 4 mg (N=1) of een wisselende dosering per dag (N=5) en acht patiënten bleven op de oorspronkelijk dosis van 2dd 2 mg. Bij 15/19 patiënten (79%) die konden worden geëvalueerd werd een verbetering van het overmatig zweten gemeld. 15 patiënten uit deze studie meldden bijwerkingen zoals droge mond. Voor een-derde van de patiënten was dit een reden om glycopyrronium te staken [Bajaj 2007].

In een retrospectieve studie werden 45 patiënten met primaire hyperhidrosis behandeld met glycopyrronium. De dosering was 1-2dd 1-2 mg p.o. Bij 30 patiënten had het goed tot gemiddeld effect (response 67%), bij zes had het geen effect en negen patiënten staakten de therapie vanwege bijwerkingen [Walling 2011].

Biperideen

Van biperideen (dosering 2-6 mg/dag) is effect gemeld op overmatig zweten als bijwerking van clozapine [Richardson 2001] en van methadon [Calfisch 2003].

Propantheline

Een case report van twee patiënten met ernstige zweetklachten na een dwarslaesie, behandeld met propantheline 3dd 15 mg [Canaday 1999]. Beide patiënten meldden vermindering van de klachten.

Scopolamine

Mercadante [1998] meldde een effect van een scopolaminepleister bij een patiënte met mammacarcinoom met zweten als bijwerking van opioïden en bij een andere patiënt effect van scopolaminebutyl s.c. op zweten als bijwerking van morfine.

Gabapentine

In een kleine studie werden negen patiënten met een vergevorderd stadium van kanker met ernstig idiopathisch zweten (zonder behandeling met anti-hormonale therapie) behandeld met gabapentine 3dd 100 mg p.o.. De dosering werd, op geleide van het effect, dagelijks verhoogd. De uiteindelijke dosering lag tussen de 600 mg en 1800 mg. Alle patiënten meldden verbetering van het overmatig zweten. Vijf patiënten meldden als bijwerking sufheid, vier patiënten meldden geen bijwerking [Porzio 2006].

Nabilon

Vier patiënten met kanker en last van nachtzweten werden behandeld met nabilon, een CB1 en CB2 (cannabinoïdreceptoren-)agonist (dosis 1-2dd 1 mg p.o.). Eerdere behandelingen met NSAID’s en/of prednison hadden geen resultaat gehad. Alle patiënten meldden 48 uur na start verbetering van nachtelijke zweten. Geen van de patiënten ervoer significante bijwerkingen [Maida 2008]. Nabilon is in Nederland niet verkrijgbaar. In Nederland is het cannabinoïd dronabinol, een partiele agonist van CB1 en CB2, wel beschikbaar. Er zijn geen onderzoeken beschreven over de effectiviteit van dronabinol bij overmatig zweten.

Thalidomide

Eén patiënt met nachtzweten werd gedurende 14 dagen behandeld met thalidomide 200 mg p.o. a.n.. Na drie dagen trad er verbetering op. Na staken van thalidomide verergerde het zweten. Na herstart van thalidomide 100 mg a.n. verdween het nachtelijk zweten [Deaner 1998].

Een vervolgonderzoek bij zeven patiënten met terminale kanker en hyperhydrosis gaf bij zes patiënten (een gedeeltelijke) verbetering van de klachten. De patiënten startten met thalidomide 100 mg a.n. p.o. gedurende tien dagen. Na tien dagen werd de therapie gestaakt. Indien het overmatig zweten terugkwam, werd opnieuw gestart met thalidomide 100 mg a.n.. Bij vier patiënten trad er een grote verbetering op van nachtelijk zweten. Bij één patiënt trad een gedeeltelijke verbetering op. Eén patiënt staakte met de behandeling vanwege bijwerkingen (misselijkheid) en één patiënt was overleden voor het einde van de eerste tien dagen behandeling [Deaner 2000].

Een patiënt met gemetastaseerd adenocarcinoom, die werd behandeld met thalidomide 100 mg a.n. voor anorexie, misselijkheid en gewichtsverlies, gaf aan dat het nachtelijk zweten was verbeterd. Ook bij continueren van de behandeling thalidomide bleef het nachtelijk zweten weg [Calder 2000].

Conclusie

Voor de symptomatische behandeling van hyperhidrosis zijn anticholinerge middelen het best onderzocht en bewezen effectief. Anticholinerge middelen worden ook genoemd voor de behandeling van secundaire hyperhidrosis in de reviews van Zhukovsky [2002] en Mold [2012] en in de richtlijnen van de BMJ Best Practice [Baumgartner 2020] en de Scottish Palliative Care Guidelines [NHS Scotland 2019].

Thioridazine is het enige anticholinerge middel dat onderzocht is bij secundaire hyperhidrosis bij patiënten in de palliatieve fase [Abbas 2004, Cowap 1998, Regnard1996]. Het is echter niet meer verkrijgbaar. Oxybutynine is het best onderzochte anticholinerge middel bij primaire hyperhidrosis (zowel gegeneraliseerd als lokaal) en bewezen effectief [Maillard 2011, Millán-Cayetano 2017, Schollhammer 2015, Toldeo-Pastrana 2017, Tupker 2006, Wolosker 2020]. In de NHG-behandelrichtlijn ‘Hyperhidrose’ wordt oxybutynine als eerste keuze genoemd [De Jongh 2017]. Omdat het aannemelijk is dat oxybutynine ook werkzaam is bij secundaire hyperhidrosis, is de werkgroep van mening dat oxybutynine het middel van eerste keuze is bij de behandeling van gegeneraliseerde hyperhidrosis bij patiënten in de palliatieve fase. De startdosis is 1-2dd 2,5 mg p.o. en kan op geleide van het effect worden opgehoogd tot een dosering van maximaal 4dd 5 mg.

Op basis van de studies van Bajaj [2017] en Del Boz [2020] kan glycopyrrhonium worden overwogen bij patiënten met hyperhidrosis die niet reageren op behandeling met oxybutynine. De startdosering is 2dd 1 mg p.o., op geleide van effect en bijwerkingen op te hogen tot maximaal 3dd 2 mg.

Er zijn enige data over de effectiviteit van gabapentine [Porzio 2006] en thalidomide [Calder 2000, Deaner 1998 en 2000] bij secundaire hyperhidrosis.

De werkgroep raadt het gebruik van andere middelen dan oxybutynine en glycopyrrhonium niet aan, gelet op de zeer beperkte data en de mogelijke bijwerkingen.

Behandeling van lokale hyperhidrosis

Hoewel het eigenlijk buiten het kader van deze richtlijn valt, toch nog kort aandacht voor behandeling van lokaal zweten met aluminiumzouten (aluminiumchloride en aluminiumhydroxychloride). Deze zijn als lotion en crème beschikbaar voor lokale toepassing. Aluminiumzouten zijn de eerste keus middelen voor behandeling van lokale hyperhidrosis [De Jongh 2017, Walling 2011]. Ze worden ‘s avonds aangebracht op de droge huid en ’s morgens afgewassen. Als na 2-5 dagen het overmatig zweten is gestopt, worden ze zo nodig enkele malen per week aangebracht.

Bij onvoldoende effect kan behandeling met oxybutynine worden overwogen.