Fenytoïne: honderdjarige met toekomst

Samenvatting

Neuropathische pijn (zenuwpijn) wordt gekenmerkt door een brandend gevoel, tintelingen, prikken, een gevoel van pijnlijke koude of elektrische schokken, jeuk, hyperalgesie (hevige pijn door een prikkel die normaal slechts lichte pijn veroorzaakt) en allodynie (pijn door een prikkel die normaal geen pijn veroorzaakt).

In 2013 betoogden Baron en Dickenson in een oorspronkelijk artikel dat er bij patiënten met een chronisch pijnsyndroom, dat gekarakteriseerd wordt door centrale sensitisatie (verhoogde activiteit van pijnsignalen in het centraal zenuwstelsel), een pijnstillend effect kan optreden door perifere modulatie (aan het zenuwuiteinde in de huid). Zij beschreven dit als een vorm van negatieve feedback door vermindering van de gevoeligheid van het zenuwuiteinde voor prikkels. Door aan te tonen dat centrale sensitisatie afneemt na lokale toediening van lidocaïne op de pijnlijke huid maakten ze duidelijk dat deze perifere input belangrijk is, zowel bij de pathogenese van chronische en neuropathische pijn als bij de behandeling ervan. Hun hypothese opent een heel nieuw hoofdstuk in de behandeling van neuropathische pijn. Klinische onderbouwing van deze theorie ontbrak nog. Inmiddels zijn er wel geneesmiddelen voor lokaal gebruik ontwikkeld. In veel landen zijn lidocaïnepleisters beschikbaar voor de indicatie neuropathische pijn. Deze hebben echter nadelen, zoals het verplichte pleistervrije interval van twaalf uur. Capsaïcinepleisters hebben ook nadelen: ze veroorzaken vaak eerst zeer hevige brandende pijn en moeten door een professional aangebracht worden. Ook de gebruikelijke orale anti-neuropathische analgetica (anti-epileptica en antidepressiva) kennen nadelen: ze zijn niet altijd effectief en hebben vrij vaak bijwerkingen. Fenytoïne werd in 1908 voor het eerst gesynthetiseerd. Introductie in de klinische praktijk, als anti-epilepticum, volgde in 1938. Sinds de tachtiger jaren is men bezig het werkingsmechanisme van fenytoïne te ontrafelen.

Methodes van deze onderzoeken

Alle drie de artikelen beschrijven de eventuele werkzaamheid van fenytoïne in een crème, als analgeticum bij neuropathische pijn. De auteurs schrijven dat zij de eersten zijn die hierover publiceren. Ze beschrijven zowel casuïstiek als de theorie van farmacologische en pathofysiologische mechanismen. De theoretische informatie die de auteurs door literatuuronderzoek verzameld hebben verschilt per artikel, maar toont overlap. De beschreven casussen betreffen per artikel steeds andere patiënten.

Resultaten

Casuïstiek

Sinds 2011 behandelen de auteurs patiënten met neuropathische pijn op proef met verschillende, door henzelf ontwikkelde samengestelde crèmes. Zij probeerden ketamine, amitryptiline, clonidine, baclofen en gabapentine in crème, gel of zalf. Het effect ervan bleek bij sommige patiënten goed te zijn maar was onvoorspelbaar. Lokale applicatie van fenytoïnecrème, in een concentratie van 5 of 10%, was daarentegen zeer effectief bij meerdere patiënten. Er waren geen bijwerkingen. De auteurs beschrijven acht patiënten: een 86-jarige vrouw met trigeminusneuralgie, een 83-jarige man met postherpetische neuralgie, een 69-jarige en een 61-jarige man met diabetische neuropathie, een 74-jarige vrouw met CIAP (chronische idiopathische axonale neuropathie), een 48-jarige man en een 54-jarige vrouw met CIPN (chemotherapy-induced polyneuropathy) en een 71-jarige man met CIAP én CIPN. Allen hadden een hoge pijnscore: een NRS van 6 tot 10. Allen hadden eerder niet of onvoldoende gereageerd op systemische en lokale behandelingen. Na applicatie van fenytoïnecrème op de pijnlijke huid daalden hun pijnscores binnen vijf tot zestig minuten met 40 tot 100%, gedurende drie tot twaalf uur. Sommigen gebruikten crème met een fenytoïneconcentratie van 5%, anderen van 10%, sommigen probeerden beide concentraties. De sterke concentratie werkte sneller en langer. Niet alle met fenytoïnecrème behandelde patiënten hadden pijnreductie. Hun aantal wordt niet genoemd.

Werkingsmechanisme

Patiënten ervaren na aanbrengen van de fenytoïnecrème op de huid alleen een analgetisch en geen anesthetisch effect. Het werkings-mechanisme moet dan ook verschillen van dat van lokale anesthetica, zoals lidocaïne. De oorzaak van neuropathische pijn heeft een lokale inflammatoire component, waarbij cytokines en interleukines een rol spelen. Die sensitiseren en prikkelen zenuwuiteinden. Daarbij worden “voltage gated” natriumkanalen geopend.  Dat zijn kanalen in de celmembraan die openen en sluiten als respons op kleine spanningsveranderingen over de membraan. Sinds de tachtiger jaren is men ervan overtuigd dat het werkingsmechanisme van fenytoïne is gelegen in blokkade van deze voltage gated natriumkanalen. Daardoor stabiliseert fenytoïne de celmembraan. Fenytoïne blokkeert de natriumkanalen zes keer zo sterk als lidocaïne. De meeste voltage gated natriumkanalen bevinden zich in het centrale en perifere zenuwstelsel, onder andere in de uiteinden van zenuwvezels in de huid. Maar ook in de huidcellen, met name in de keratinocyten, zijn voltage gated natriumkanalen overvloedig aanwezig. De huid- en zenuwcellen communiceren actief met elkaar. De perifere modulatie, zoals gepostuleerd door Baron en Dickenson, vangt aan in de huid. In huidbiopten van patiënten met neuropathische pijn en CRPS (chronisch regionaal pijn syndroom) heeft men een sterk toegenomen activiteit van voltage gated natriumkanalen aangetroffen. Er is ook onderzoek gedaan naar andere eigenschappen van het fenytoïnemolecuul. Naar aanleiding van de bijwerking tandvleeshyperplasie, die reeds lang bekend is bij systemische toediening van fenytoïne, deed Shapiro in 1958 de suggestie dat de daaraan ten grondslag liggende toegenomen bindweefsel- en epitheelactiviteit gebruikt konden worden bij het versnellen van wondgenezing. Inderdaad kon die bij lokale applicatie in wonden aangetoond worden. Lokale behandeling van pijn ten gevolge van brandwonden en chronische ulcera cruris met fenytoïnecrème is ook beschreven. Applicatie van fenytoïnecrème in open wonden gaf bij eerder onderzoek geen meetbare plasmaspiegels. Daarom verwachten de auteurs ook geen systemische opname bij applicatie op de huid.

Discussie

Voor zover de auteurs bekend is, zijn zij de eersten die rapporteren over het gebruik van fenytoïnecrème bij neuropathische pijn. Niet al hun patiënten hadden resultaat. Dubbelblinde gecontroleerde trials zijn nodig om duidelijk te krijgen wat de waarde is van deze toepassing van fenytoïne bij neuropathische pijn.

Conclusie

De casuïstiek ondersteunt de hypothese van Baron en Dickenson, dat remming van perifere prikkels een onderdeel moet zijn van pijnbehandeling van chronische en neuropathische pijn, zelfs (of juist) bij pijn met centrale sensitisatie. Zowel keratocyten als perifere zenuwuiteinden in de huid zijn, door hun grote aantal voltage gated natriumkanalen, gevoelig voor fenytoïne.

Belangenverstrengeling

De auteurs zijn patenthouder van de fenytoïnecrème, voor de indicatie neuropathische pijn, en van een crème die naast fenytoïne nog een analgeticum bevat, voor de indicatie chronische pijn.

Commentaar

Ik werd geattendeerd op deze off-label toepassing van fenytoïne en op deze artikelen door een pijnarts uit het regionale ziekenhuis. Hij heeft er zelf geen ervaring mee. Er is een apotheek die de crème bereidt. Helaas noemen de auteurs niet bij hoeveel patiënten er geen effect was. Ook noemen ze bij sommige patiënten wel hoe lang ze doorgingen met de crème, maar niet waarom ze stopten. Was de crème niet meer werkzaam, was de pijn verdwenen of volgden ze de patiënt niet meer? De auteurs wensen degelijk onderzoek. Ik vraag me echter af of er onder onderzoekers en farmaceuten een markt voor is. Mogelijk pakken de onderzoekers dit zelf op. Mijn nieuwsgierigheid is in elk geval gewekt. Ik ben benieuwd of er lezers zijn die ervaring hebben met fenytoïnecrème. Zo ja, laat het weten!

Over de publicaties

Drie artikelen van dezelfde Nederlandse auteurs, over het effect van fenytoïnecrème op neuropathische pijn.

Keppel Hesselink, J.M., Kopsky, D.J. (2017) Burning pain in small fibre neuropathy treated with topical phenytoin: rationale and case presentations. J Clin Anesth Pain Med. 1(1):6.

Keppel Hesselink , J.M., Kopsky, D.J. (2017) Topical phenytoin in neuralgic pain, peripheral modulation of central sensitization: two case reports. J Pain Relief 6(2);284.

Kopsky, D.J., Keppel Hesselink , J.M. (2017) Topical phenytoin for the treatment of neuropathic pain. J Pain Res.10;469-473.

Deze bijdrage is onderdeel van e-pal - editie april 2018. Alle e-pal-artikelen staan hier.