Medicamenteuze behandeling

Inleiding

Anti-emetica kunnen op verschillende manieren werken (zie tabel 1). Sommige middelen hebben meerdere werkingsmechanismen en grijpen op verschillende receptoren aan.

De volgende middelen worden als anti-emetica gebruikt (zie tabel 2). In de onderliggende paragrafen is het effect van de anti-emetica per middel uitgewerkt.

  • dopamineantagonisten (metoclopramide, domperidon, haloperidol)
  • prokinetica (metoclopramide, domperidon): bevorderen de maagontlediging door remming van perifere dopamine-receptoren in de maag en (alleen bij metoclopramide) stimulatie van cholinerge receptoren in de maag
  • serotonine(5HT3)-antagonisten (ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron)
  • neurokinine-1-antagonisten (aprepitant, fosaprepitant)
  • corticosteroïden (in de praktijk vooral dexamethason, werkingsmechanisme onbekend)
  • anticholinerge middelen (scopolamine, scopolaminebutyl)
  • antihistaminica (cyclizine)
  • levomepromazine, olanzapine: zowel antidopaminerge als antiserotonerge (5HT2), anticholinerge en antihistaminerge werking
  • antisecretoire middelen: octreotide/octreotide LAR/lanreotide (analoga van somatostatine: gastro-intestinaal hormoon, dat secretie remt in het maagdarmkanaal)

Een aantal van bovengenoemde middelen (scopolamine, cyclizine, levomepromazine en olanzapine) geven vooral bij oudere patiënten kans op anticholinerge bijwerkingen, bijv. een delier. Metoclopramide en haloperidol hebben extrapyramidale stoornissen, acathisie, dystonie en sufheid als mogelijke bijwerkingen en zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In 2014 is door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en het Europese Geneesmiddelenagentschap (EMA) aanbevolen niet meer dan 30 mg/dag (onafhankelijk van de toedieningsweg) metoclopramide te geven om de kans op neurologische en andere bijwerkingen te minimaliseren. Bij patienten in de palliatieve fase is misselijkheid soms moeilijk te behandelen en kan het aangewezen zijn om hogere dagdoseringen (40-100 mg/dag p.o., supp., s.c. of i.v.) te geven. Instructie en snelle herkenning van extrapyramidale bijwerkingen is daarbij van groot belang.

Anti-emetica kunnen oraal, rectaal, transdermaal en/of parenteraal (subcutaan of intraveneus) worden toegediend.

Tabel 1. Werking van anti-emetica
 

Centrale

dopamine-

antagonist

5-HT3-

antagonist

5-HT2-

antagonist

Pro-

kineticum

Anti-

cholinergicum

Anti-

histaminicum

Neurokinine- 1-antagonist

Metoclopramide

++ +   ++      

Domperidon

++     ++      

Haloperidol

++       +    

Ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron

  ++          

Corticosteroïden1

             

Scopolamine(butyl)

        ++    

Cyclizine

          ++  

Levomepromazine, olanzapine

++   ++   ++ ++  

Aprepitant, fosaprepitant

            ++

Werkingsmechanisme als anti-emeticum onbekend

Tabel 2. Anti-emitica

Geneesmiddel

Toediningsvormen

Werkingsmechanisme Dosering Bijzonderheden

Metoclopramide

Tablet, drank, zetpillen, injectie

Centrale dopamine-2-antagonist

Prokineticum (bevordert maagontlediging)

Zwakke serotonine (5HT3)-antagonist

3 dd 10 mg p.o. of supp.

Bij onvoldoende effect kunnen hogere doseringen (40-100 mg/dag p.o., supp., s.c. of i.v.) worden overwogen

Kan koliekachtige buikpijn bij ileus doen verergeren

Niet combineren met anticholinergica

Centrale bijwerkingen:
extrapyramidale bijwerkingen, acathisie, dystonie, sufheid, vooral op oudere leeftijd en/of bij comedicatie

Domperidon

Tablet, suspensie, zetpil

Centrale dopamine-2-

antagonist

Prokineticum

3-4 dd 10-20 mg p.o

3-4 dd 60-120 mg supp

Kan koliekachtige buikpijn bij ileus doen verergeren

Niet combineren met anticholinergica

Bijwerkingen: hartritme-stoornissen; weinig of geen centrale bijwerkingen.

Haloperidol

Tablet, druppels (oraal/buccaal), injectie

Centrale dopamine-2-

antagonist

2 dd 1-2 mg p.o.
2 dd 0,5-1 mg s.c. of i.v., of
1-2 mg/24 hr s.c. of i.v.

Dosering p.o. : s.c./i.v. = 2 : 1

Bijwerkingen: extrapyramidale bijwerkingen, acathisie, dystonie, sufheid, droge mond, visus-stoornissen, urineretentie, hartritmestoornissen

Dexamethason

Tablet, drank, injectie

Vermindering hersenoedeem en mogelijk ook oedeem rondom tumor c.q. metastasen

Andere mechanismen onbekend

1 dd 4-8 mg p.o., s.c. of i.v.

Dosering p.o. = s.c./i.v.

M.n. bij chemotherapie (acute en vertraagde misselijkheid en braken) of verhoogde hersendruk

Bij therapieresistente misselijkheid en/of braken

Ondansetron

Tablet, smelt-tablet, stroop, zetpil, injectie

Serotonine (5HT3) -antagonist

(centraal + perifeer)

1-2 dd 8 mg p.o. of i.v.
1 dd 16 mg supp.
16 mg/24 hr s.c. of i.v.

M.n. bij chemotherapie of radiotherapie, postoperatief of bij misselijkheid en braken t.g.v. nierfalen

Bijwerking: obstipatie

Granisetron

Tablet, injectie, pleister

Serotonine (5HT3) -antagonist

(centraal + perifeer)

2 dd 1 mg p.o.
1-3 dd 3 mg i.v.
3,1 mg/24 hr transdermaal

M.n. bij chemotherapie of radiotherapie of postoperatief

Granisetron transdermaal bij meedaagse kuur

Bijwerking: obstipatie

Tropisetron

Tablet, injectie

Serotonine (5HT3) -antagonist

(centraal + perifeer)

1 dd 5 mg p.o. of i.v.

M.n. bij chemotherapie of radiotherapie of postoperatief

Bijwerking: obstipatie

Palonosetron

Injectie

Serotonine (5HT3) -antagonist

(centraal + perifeer)

250 µg i.v. (eenmalig)

Bij chemotherapie

Bijwerking: obstipatie

Aprepitant

Capsule

Neurokinine-1 (NK1) -antagonist

1 dd 125 mg p.o. op dag 1
1 dd 80 mg p.o. op dag 2-3

Bij misselijkheid en/of braken t.g.v. chemotherapie

Verhoogt spiegels van dexamethason

Fosaprepitant

Injectie

Neurokinine-1 (NK1) -antagonist

1 dd 150 mg i.v. op dag 1

 

Levomepromazine

Tablet, injectie

Dopamine-2- antagonist

5-HT2-antagonist

Antihistaminicum

Anticholinergicum

Startdosis 1 dd 6,25-12,5 mg p.o. a.n. of 3,12 mg s.c. (als bolus of als continue infusie),

zo nodig ophogen tot max. 25 mg dd

Dosis p.o. : s.c. = 2 : 1

Sedatie, droge mond

Kan ook in de wangzak worden toegediend

Als monotherapie bij therapie-resistente misselijkheid en/of braken

Wordt niet vergoed

Olanzapine

Tablet, injectie

Dopamine-1/4-antagonist

Serotonine(5HT2,3,6)-

antagonist

Antihistaminicum

Anticholinergicum

1-2 dd 5 mg p.o.

Toegenomen kans op CVA en sterfte beschreven bij gebruik bij oudere patiënten met dementie

Scopolamine

Pleister

Anticholinergicum     
1-2 pleisters à 1,5 mg om de 3 dagen

Achter het oor plakken

Bijwerkingen: droge mond, visusstoornissen, urineretentie, verwardheid.

Niet combineren met prokinetica

Scopolaminebutyl

Injectie

Anticholinergicum

40-120 mg/24 hr s.c. of i.v.

    
Bij ileus

Droge mond, visusstoornissen, urineretentie, verwardheid

Niet combineren met prokinetica.

Cyclizine

Tablet, zetpil

Antihistaminicum

Zwak anticholinergicum

3-4 dd 50 mg p.o.
3 dd 100 mg supp.

Niet combineren met prokinetica

Alleen vergoed bij recept voor chronisch gebruik

Octreotide

Injectie

Antisecretoir middel

3 dd 100-300 microgr of

300-900 µgr/24 h s.c. of i.v.

Bij ileus

Octreotide LAR

Injectie

Antisecretoir middel

30 mg i.m. 1x per 4 weken

Bij ileus, goed reagerend op octreotide

Lanreotide

Injectie
 Antisecretoir middel     30 mg i.m. 1x per 2 weken    
 

Bij ileus, goed reagerend op octreotide

Vrijwel al het onderzoek naar het effect van anti-emetica is verricht bij patiënten met kanker. Bij onderstaande adviezen wordt geen onderscheid gemaakt tussen patiënten met kanker en patiënten met andere levensbedreigende aandoeningen.

Ten aanzien van de keuze van de anti-emetica zijn de volgende aanbevelingen gedaan op basis van de uitwerking van onderstaande uitgangsvragen:

  • Wat is de effectiviteit van het toedienen van anti-emetica op basis van oorzaak bij patiënten met misselijkheid en/of braken t.g.v. kanker, hartfalen, ALS, MS, COPD of nierfalen in de palliatieve fase?
  • Wat is het effect van metoclopramide en domperidon bij de behandeling van misselijkheid en/of braken bij de patiënt in de palliatieve fase met kanker, hartfalen, COPD, MS, ALS of nierfalen en is er een verschil in effectiviteit tussen metoclopramide en domperidon?

Bij patiënten in de palliatieve fase met misselijkheid en braken door andere oorzaken dan chemotherapie, ileus, hersenmetastasen, terminaal nierfalen of vestibulaire oorzaken wordt geadviseerd om te kiezen voor een empirische benadering met metoclopramide als eerste keuze. In geval van (een grote kans op) hinderlijke centrale bijwerkingen gaat de voorkeur uit naar domperidon.

Haloperidol wordt geadviseerd bij de behandeling van misselijkheid en braken in de palliatieve fase als alternatief voor metoclopramide of domperidon, vooral als er ook anderszins een indicatie voor is (bijvoorbeeld hallucinaties of (beginnend) delier).

De werkgroep is van mening dat dexamethason monotherapie kan worden ingezet bij de behandeling van misselijkheid en braken in de palliatieve fase als er onvoldoende reactie is op behandeling met metoclopramide, domperidon of haloperidol.

Behandeling met levomepromazine p.o. (eventueel via de wangzak of s.c.) wordt geadviseerd bij patiënten in de palliatieve fase met misselijkheid en/of braken die onvoldoende reageren op andere anti-emetica. Olanzapine is een alternatief.

Behandeling met serotonine-antagonisten wordt geadviseerd bij patiënten in de palliatieve fase:

  • ter preventie of behandeling van misselijkheid en braken t.g.v. chemotherapie, radiotherapie of postoperatief
  • bij misselijkheid en/of braken die onvoldoende reageren op eerdere behandeling met metoclopramide, domperidon, haloperidol, dexamethason en levomepromazine
  • als eerste keus bij patiënten met terminaal nierfalen met misselijkheid en braken.

 Bij gebrek aan onderzoeksgegevens en klinische ervaring wordt geen aanbeveling gedaan over het gebruik van cyclizine bij de behandeling van misselijkheid en braken bij patiënten in de palliatieve fase.

Erytromycine wordt niet geadviseerd voor de behandeling van misselijkheid of braken bij patiënten in de palliatieve fase, tenzij er sprake is van een gastroparese bij diabetes mellitus of na vagotomie.

Medicinale cannabis en gember worden niet geadviseerd bij patiënten in de palliatieve fase met misselijkheid en/of braken.

De keuze van de middelen is in sommige gevallen afhankelijk van de oorzaak van de misselijkheid en/of het braken:

  • prokinetica (metoclopramide of domperidon) bij gastroparese
  • serotonine(5HT3)-antagonisten (eventueel in combinatie met dexamethason en (fos)aprepitant) bij misselijkheid en/of braken postoperatief of na radiotherapie, ter preventie of behandeling van misselijkheid en braken ten gevolge van chemotherapie (alleen gedurende de eerste 24 uur) of bij misselijkheid en/of braken bij terminaal nierfalen
  • aprepitant ter preventie van misselijkheid en/of braken na hoog emetogene chemotherapie
  • dexamethason bij misselijkheid door chemotherapie (in combinatie met serotonine-antagonisten), bij hersenmetastasen met oedeem en evt. bij ileus
  • scopolaminepleister bij vestibulaire oorzaken van misselijkheid en/of braken
  • octreotide/octreotide LAR/lanreotide en/of scopolaminebutyl bij de medicamenteuze behandeling van ileus

In alle andere gevallen wordt gekozen voor een empirische benadering, waarbij onafhankelijk van de oorzaak van de misselijkheid en/of het braken gestart wordt met metoclopramide of domperidon, meestal oraal of rectaal. Bij centrale bijwerkingen van metoclopramide wordt overgeschakeld naar domperidon. Eventueel kan gekozen worden voor haloperidol, vooral als daar ook een andere indicatie (hallucinaties of (beginnend) delier) voor is.
Het effect van orale of rectale toediening van metoclopramide en domperidon is binnen 1-2 uur te beoordelen, het effect van orale toediening van haloperidol na 2-6 uur.
Aangezien metoclopramide en haloperidol beide dopamine-antagonisten zijn, is het niet rationeel om deze middelen te combineren ter bestrijding van misselijkheid. Bovendien neemt de kans op extrapyramidale bijwerkingen bij het combineren van deze middelen sterk toe. Het is niet rationeel om bij onvoldoende effect van adequaat gedoseerd metoclopramide of domperidon over te schakelen naar haloperidol. Metoclopramide en domperidon moeten niet worden gecombineerd met middelen met anticholinerge (bij)werking omdat deze het prokinetische effect tegengaan.
Als metoclopramide, domperidon of haloperidol onvoldoende effect hebben, worden deze middelen gestaakt en gestart met dexamethason 1 dd 4-8 mg p.o. Het effect hiervan kan pas na 24-48 uur worden beoordeeld.
Bij onvoldoende effect hiervan wordt overgeschakeld naar levomepromazine. Olanzapine of serotonine-antagonisten (ondansetron, granisetron of tropisetron) zijn eventueel een alternatief.
Bij persisterend braken wordt gekozen voor rectale toediening van metoclopramide of domperidon of voor parenterale toediening van:

  • metoclopramide: 40-100 mg/24 uur s.c. of i.v. als continue infusie
  • haloperidol: 2 dd 1-2 mg s.c. of i.v. of 2-4 mg/24 uur s.c. of i.v. als continue infusie
  • dexamethason: 1 dd 4-8 mg s.c. of i.v.
  • ondansetron: 2 dd 8 mg of 16 mg/24 uur s.c. of i.v.
  • levomepromazine: 3,25-12,5 mg s.c. a.n. of als continue infusie

 Met uitzondering van dexamethason kunnen bovengenoemde middelen goed met elkaar en met andere middelen (bijv. morfine) in één oplossing worden gecombineerd. Dit heeft echter wel het bezwaar dat de dosering van de middelen afzonderlijk niet kan worden gevarieerd en dat het geven van een bolusinjectie niet goed meer mogelijk is.

Er wordt geadviseerd bij het maken van een keuze tussen rectale of parenterale toediening van anti-emetica primair de voorkeur en de situatie van de patiënt leidend te laten zijn, echter binnen de mogelijkheden van de zorgsetting.

Indien angst en/of spanning mede een rol spelen kunnen alle bovengenoemde middelen gecombineerd worden met oxazepam 3 dd 10 mg p.o. of lorazepam 1-2 mg p.o. of i.v. of evt. sublingual.