Medicamenteuze behandeling
Uitgangsvraag
Hoe kan hik medicamenteus worden behandeld bij patiënten in de palliatieve fase?
Methode: evidence-based
Aanbevelingen
- Wacht bij acute hik eerst het natuurlijke beloop en het effect van niet-invasieve niet-medicamenteuze interventies af.
- Overweeg, als de hik ondanks niet-medicamenteuze interventies uren tot dagen aanhoudt (afhankelijk van de hinder die de patiënt ondervindt) en behandeling van de oorzaak niet mogelijk of niet effectief is, symptomatische medicamenteuze behandeling met:
- baclofen: start met een dosering van 3dd 5 mg p.o. en hoog dit bij onvoldoende effect na enkele dagen op met stappen van 5 mg voor elke gift tot max. 3dd 20 mg.
- gabapentine: start met 3dd 100 mg p.o. en hoog dit bij onvoldoende effect na enkele dagen op tot max. 3dd 400 mg.
- metoclopramide: start met 3dd 10 mg p.o. (evt. rectaal, indien nog verkrijgbaar) of 3dd 5 mg s.c. of i.v. en hoog dit bij onvoldoende effect na enkele dagen op naar 3dd 20 mg p.o. of 3dd 10mg s.c./i.v..
Er kan geen duidelijke voorkeur worden uitgesproken. Maak de keuze op basis van voorkeur van de patiënt en/of de arts, specifieke patiëntkenmerken en/of de toedieningsweg.
Beoordeel het effect binnen enkele dagen. Kies bij onvoldoende effect of hinderlijke bijwerkingen van een middel voor een van de andere middelen.
- Overweeg om met een apotheker te overleggen over de mogelijkheid tot behandeling met chloorpromazine rectaal bij aanhoudende hik, niet reagerend op bovengenoemde middelen.
- Wees terughoudend met het gebruik van andere middelen, waarvan effect alleen als casuïstiek is beschreven (amantadine, carbamazepine, pregabaline, haloperidol, methylfenidaat, midazolam, nifedipine, nimodipine en valproïnezuur).
Onderzoeksvraag
Om de uitgangsvraag van deze module te kunnen beantwoorden is een systematische literatuurzoektocht uitgevoerd. De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld is PICO-gestructureerd en luidt:
Wat is het effect van medicamenteuze behandeling op hik bij patiënten in de palliatieve fase?
| Patiënten | patiënten in de palliatieve fase met hik |
| Interventie | medicamenteuze behandeling |
| Comparator | andere medicamenteuze behandeling, placebo, geen behandeling |
| Outcomes | kritisch: hik (NRS, VAS), hikaanvallen (frequentie), kwaliteit van leven, kwaliteit van slapen, patiënttevredenheid belangrijk: depressie |
De volledige zoekactie, in- en exclusiecriteria en de exclusietabel zijn beschreven in bijlage 'Zoekverantwoording'.
Literatuurbespreking
De literatuurzoektocht identificeerde vier relevante systematische reviews:
- Adam et al. zochten naar studies die de effectiviteit onderzochten van baclofen voor de behandeling van hik bij patiënten in de palliatieve fase [Adam 2020]. Ze vonden in totaal vier studies, gepubliceerd tot maart 2019, waarvan één gerandomiseerde studie [Zhang 2014]. Deze studie includeerde 30 patiënten met een beroerte en hardnekkige hik en vergeleek baclofen 3dd 10 mg gedurende vijf dagen met placebo.
- Calsina-Berna et al. zochten naar studies die de effectiviteit van interventies voor de behandeling van hik beoordeelden bij patiënten met kanker [Calsina-Berna 2012]. Ze includeerden 32 studies gepubliceerd tot juni 2011, maar ze vonden geen enkele gerandomiseerde of gecontroleerde studie.
- In een Cochrane review zochten Moretto et al. naar (quasi-)gerandomiseerde studies die de effectiviteit van interventies voor de behandeling van persisterende of onbehandelbare hik beoordeelden [Moretto 2013]. Ze includeerden geen enkele studie over medicamenteuze behandeling gepubliceerd tot november 2012.
- Steger et al. zochten naar studies die de effectiviteit van medicamenteuze behandeling van persisterende en onbehandelbare hik beoordeelden [Steger 2015]. Ze vonden 15 studies gepubliceerd tot juni 2015, waarvan twee gerandomiseerde studies. De studie van Zhang et al. [2014] werd hiervoor reeds kort besproken. De tweede studie [Wang 2014] includeerde 36 patiënten (47% kanker, 39% beroerte, 14% hersentumoren) met hardnekkige hik, en vergeleek metoclopramide 3dd 10 mg gedurende 15 dagen met placebo.
Aanvullend werden geen gerandomiseerde studies gevonden die niet door minstens één van bovenstaande reviews werden geïncludeerd.
De evidence tabellen zijn weergegeven in bijlage 'Evidence tabellen en GRADE profielen'.
Kwaliteit van het bewijs
Eén systematische review voerde het volledige reviewproces uit met twee onafhankelijke onderzoekers [Moretto 2013]. Deze review hanteerde geen taalrestrictie. De overige drie reviews hadden enkele methodologische beperkingen. Voor twee reviews was het onduidelijk of het reviewproces gebeurde door onafhankelijke reviewers [Adam 2020, Steger 2015]. In de andere review gebeurde de selectie en kwaliteitsbeoordeling door twee onafhankelijke reviewers, voor de data-extractie was dit onduidelijk [Calsina-Berna 2012]. Deze drie reviews hanteerden ook een taalrestrictie. In twee reviews gebeurde de kwaliteitsbeoordeling op basis van niveaus van bewijskracht en niet met een gevalideerd beoordelingsinstrument [Calsina-Berna 2012, Steger 2015].
Effect op hik
Steger et al. [2015] en Adam et al. [2020] vonden één gerandomiseerde studie die het effect van baclofen op hardnekkige hik rapporteerde bij patiënten met een beroerte. Zhang et al. [2014] vonden een significant effect op het volledig stoppen van de hik (relatief risico = 7,00; 95%BI 1,91 tot 25,62; p = 0,003). Zowel Steger et al. [2015], Moretto et al. [2013] als Adam et al. [2020] maken ook melding van een zeer kleine gerandomiseerde studie, die door geen enkele van deze reviews formeel geïncludeerd werd. Deze cross-over studie [Ramirez 1992] includeerde vier mannen met hardnekkige hik en vergeleek baclofen 3dd 5 mg gedurende drie dagen gevolgd door 3dd 10 mg gedurende drie dagen met placebo. De hikvrije periode steeg met 69% met 15 mg per dag en 120% met 30 mg per dag (p < 0,05). De hikfrequentie daalde echter niet significant in vergelijking met placebo.
Steger et al. [2015] vonden ook 1 gerandomiseerde studie die het effect van metoclopramide rapporteerde op hardnekkige hik bij patiënten met kanker, beroerte of hersentumoren. De totale effectiviteitsratio (genezing of verbetering) was significant beter in de groep behandeld met metoclopramide (relatief risico = 2,8; 95%BI 1,1 tot 6,9; p = 0,03) [Wang 2014]. Het volledig stoppen van de hik verschilde niet significant tussen metoclopramide en placebo (relatief risico = 5,0; 95%BI 0,26 tot 97,0; p = 0,29).
De GRADE profielen zijn weergegeven in bijlage 'Evidence tabellen en GRADE profielen'.
Effect op andere uitkomsten
Geen enkele gerandomiseerde of gecontroleerde studie rapporteerde het effect van medicamenteuze behandeling op kwaliteit van leven, kwaliteit van slapen, patiënttevredenheid of depressie bij patiënten in de palliatieve fase met hik.
| Matig | Er is bewijs van matige kwaliteit dat baclofen (in vergelijking met placebo) een significant effect heeft op het stoppen van hik bij patiënten met een beroerte. [Adam 2020, Steger 2015, Zhang 2014] |
|---|
| Zeer laag | Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat metoclopramide (in vergelijking met placebo) leidt tot afname (maar niet tot verdwijnen) van hik bij patiënten met kanker, beroerte of hersentumoren. [Steger 2015, Wang 2014] |
|---|
| Geen GRADE | Over het effect van medicamenteuze behandeling op kwaliteit van leven, kwaliteit van slapen, patiënttevredenheid en depressie bij patiënten met hik kan geen conclusie getrokken worden bij gebrek aan wetenschappelijk bewijs. |
|---|
De werkgroep is van mening dat bij acute hik eerst het effect van niet-medicamenteuze behandeling en het natuurlijk beloop moet worden afgewacht. Er is weinig evidentie voor de medicamenteuze behandeling van hik. Er is nauwelijks gerandomiseerd onderzoek.
Uit de case reports blijkt dat soms meerdere therapieën zijn toegepast voordat een van de geneesmiddelen (enig) resultaat gaf. Bijwerkingen kunnen een reden zijn om een andere medicamenteuze therapie te starten.
De hier besproken geneesmiddelen in de studies voor behandeling van chronische hik zijn amantadine, baclofen, carbamazepine, chloorpromazine, gabapentine, pregabaline, haloperidol, methylfenidaat, metoclopramide, midazolam, nifedipine, nimodipine en valproïnezuur [zie ook Calsina-Berna 2012, Kohse 2017, Polito 2017, Steger 2015]. Middelen die wel zijn onderzocht, maar niet verkrijgbaar in Nederland, worden niet besproken. Combinatiebehandeling blijft buiten beschouwing, omdat uit de studies niet duidelijk is wat de bijdrage is van de afzonderlijke middelen.
Amantadine
Een kankerpatiënt met ziekte van Parkinson en hik op basis van hyponatriëmie werd eerder niet succesvol behandeld met metoclopramide + chloorpromazine, gevolgd door haloperidol (gestopt vanwege bijwerkingen) en baclofen. Gestart werd met amantadine 1dd 100 mg p.o.. Na vier dagen werd een verbetering van de hik gezien. Na één week werd de dosering verhoogd tot 2dd 100 mg. De verbetering van de hik hield enkele weken aan [Wilcox 2009].
Baclofen
Twee kleine placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studies bij respectievelijk vier patiënten met chronische hik en 30 patiënten met de hik na een CVA [Ramirez 1992, Zhang 2014, zie literatuuronderzoek] en drie case series [Boz 2001, Guelaud 1995, Mirijello 2013] beschrijven effect van baclofen op de hik. Verder is alleen casuïstiek (N=1-3) beschreven [Calsina-Berna 2012, Seker 2012].
In een ongecontroleerde, prospectieve studie werden 34 patiënten met hik door onbekende oorzaak behandeld met baclofen 3dd 5 mg p.o., die elke drie dagen met 15 mg per dag werd verhoogd [Guelaud 1995]. Twintig patiënten waren eerder zonder succes behandeld met metoclopramide, amitriptyline, haloperidol, benzodiazepinen, nifedipine en/of kinidine. De maximale dosering baclofen was 3dd 25 mg. Bij 18 patiënten was de hik gestopt na één dag, bij tien patiënten was de hikfrequentie gedaald, bij zes patiënten was baclofen niet succesvol. Gemelde bijwerkingen waren misselijkheid en slaperigheid.
De effectiviteit van baclofen bij tien patiënten met chronische hik als gevolg van laesies van de hersenstam werd in een open label, prospectieve studie onderzocht [Boz 2001]. Een aantal patiënten was zonder succes behandeld met andere medicatie in monotherapie of in combinatie (metoclopramide, chloorpromazine, amitriptyline, carbamazepine). Gestart werd met baclofen 2dd 5 mg p.o. en verhoogd tot 3dd 5-15 mg. De hikklachten werden minder of waren gestopt binnen 12-72 uur. Het effect hield 3-9 maanden aan. Bijwerkingen werden niet vermeld.
Mirijello [2013] onderzocht bij zeven patiënten het effect van baclofen, meestal in een dosering van 3dd 10 mg p.o. op hik door diverse oorzaken. Bij alle patiënten verdween de hik al na de eerste dosis. Verder is effect beschreven van baclofen, vaak na voorbehandeling met andere middelen, bij in totaal tien patiënten [Calsina-Berna 2012 (N=7), Seker 2012 (N=3)].
Carbamazepine
Drie patiënten met chronische hik als gevolg van multipele sclerose werden behandeld met carbamazepine 4dd 200 mg p.o. [McFarling 1979]. Carbamazepine was succesvol bij de behandeling van de hik. Meer gegevens over deze case serie zijn niet bekend.
Chloorpromazine
Chloorpromazine, een oud fenothiazine antipsychoticum, is het enige middel dat geregistreerd is voor de behandeling van hik. Het is niet standaard verkrijgbaar in Nederland. Friedgood [1955] behandelde 50 patiënten met chloorpromazine 50 mg i.v. of 25 mg i.v. + 25 mg i.m.. Bij 41 patiënten (82%) stopte de hik. Bijwerkingen die werden beschreven waren sedatie, tachycardie, vermoeidheid en dermatitis.
Davignon [1955] behandelde eveneens 50 patiënten met chloorpromazine 25-50 mg i.v.. De hik stopte bij 40 patiënten (80%). Bijwerkingen waren sedatie en orthostatische hypotensie.
Chloorpromazine is in combinatie met andere geneesmiddelen toegepast voor de behandeling van hik (zie hiervoor o.a. beschrijving bij baclofen en gabapentine). Deze behandelingen waren niet succesvol of extrapiramidale of anticholinerge bijwerkingen dwongen tot staken van de behandeling.
Gabapentine
43 patiënten met vergevorderd kanker en chronische hik, waarvan 37 in het ziekenhuis en zes thuis verbleven, werden behandeld met gabapentine 3dd 300-400 mg p.o. [Porzo 2010]. In 31 van de 37 gehospitaliseerde patiënten en vier van de zes thuis verblijvende patiënten had behandeling met gabapentine een gunstig effect met vermindering (N=6) dan wel stoppen (N=35) van de hik.
In een studie van acht patiënten, die meer dan 24 uur durende hik als gevolg van een CVA ervoeren, werd drie dagen behandeld met gabapentine 3dd 400 mg p.o. gevolgd door 1dd 400 mg gedurende drie dagen [Moretti 1999]. De hik stopte bij alle patiënten na de tweede dag van de behandeling. Na 36 maanden was, op één patiënt na, de hik nog steeds afwezig. Bij één patiënt met positief resultaat was na twee jaar herhaling van de therapie nodig vanwege het terugkeren van de hik.
Thompson [2013] beschreef in een review naast bovengenoemde case series acht case reports uit de literatuur, waarin gabapentine in doseringen variërend van 2dd 100 mg tot 3dd 400 mg p.o. als monotherapie werd gegeven. In zeven gevallen verdween de hik geheel, bij één patiënt trad verbetering op.
Haloperidol
Twee patiënten met chronische hik werden succesvol behandeld met haloperidol 2 mg i.m., gevolgd door respectievelijk 2dd en 4dd 1 mg p.o. gedurende twee dagen [Ives 1985]. In beide gevallen stopte de hik na de i.m. toediening en kwam niet meer terug. Er werden geen bijwerkingen vermeld.
Methylfenidaat
Een patiënt met kanker die na oncologische behandeling chronische hik ontwikkelde en niet reageerde op achtereenvolgens haloperidol, metoclopramide en chloorpromazine werd behandeld met methylfenidaat 2dd 5 mg p.o. [Maréchal 2003]. Na twee dagen was de hik gestopt. De therapie werd voortgezet tot het overlijden van de patiënt zes weken later.
Metoclopramide
In een gerandomiseerde placebo-gecontroleerde trial (N=34) werd effect op de hik gezien van metoclopramide 3dd 10 mg p.o. gedurende 15 dagen [Wang 2014, zie literatuuronderzoek].
In een case serie werden 14 patiënten met chronische hik behandeld met metoclopramide 4dd 10 mg p.o. of 3dd 5-10 mg i.m. of i.v. [Madanagopolan 1975]. Het is niet duidelijk of de hik uiteindelijk was verdwenen of alleen verminderde.
Een patiënt werd succesvol behandeld met metoclopramide 4dd 10 mg voor chronische hik. De hik was ontstaan na start van dexamethason [Cersosimo 1998].
Midazolam
Wilcock [1996] beschreef effect op de hik (na eerdere behandeling met metoclopramide, chloorpromazine en haloperidol) van midazolam 10 mg i.v., gevolgd door 1,7-5 mg/uur tot aan het overlijden bij twee terminale patiënten met kanker.
Moro [2005] beschreef effect op de hik van midazolam 15 mg/24 uur, later opgehoogd naar 60 mg/24 uur tot het overlijden na 20 dagen bij een patiënt met een darmtumor en levermetastasen.
Nimodipine en nifedipine
Zeven patiënten met chronische hik werden behandeld met nifedipine 2dd 10 mg p.o., gevolgd door maximaal 3dd 20 mg [Lipps 1990]. Bij vier patiënten stopte de hik, waarvan twee binnen 24 uur, bij één patiënt verminderde de hik en twee patiënten reageerden niet op de nifedipine.
Bij twee patiënten met kanker was nimodipine succesvol bij behandeling van de hik [Hernández 1999]. Eén patiënt kreeg 3dd 30 mg nimodipine, de hik verdween binnen 24 uur. De behandeling met nimodipine werd gecontinueerd. Een tweede patiënt kreeg 10 mg nimodipine in een continu infuus, ook hier verdween de hik binnen één dag. De behandeling werd tot en met zijn overlijden drie weken later gecontinueerd.
In beide studies werden geen ernstige bijwerkingen gemeld.
Valproïnezuur
Vijf patiënten met chronische hik, waarbij eerder behandelingen met carbamazepine en chloorpromazine niet het gewenste resultaat hadden, werden behandeld met valproïnezuur 15 mg/kg/dag (verdeeld over de dag) p.o. De dosering werd elke twee weken verhoogd met 250 mg. Drie patiënten waren 4-9 maanden vrij van klachten, bij twee patiënten waren de klachten verminderd.
Conclusie
De werkgroep is van mening dat bij acute hik eerst het natuurlijke beloop en het effect van niet-invasieve niet-medicamenteuze interventies moet worden afgewacht. Bij uren tot dagen aanhoudende hik kan, afhankelijk van de hinder die de patiënt ondervindt, medicamenteuze symptomatische behandeling worden ingezet wanneer behandeling van de oorzaak niet mogelijk of niet effectief is.
Baclofen, metoclopramide en gabapentine zijn de best onderzochte middelen voor de behandeling van de hik. In een aantal richtlijnen en systematische reviews worden baclofen (p.o.), gabapentine (p.o.) en/of metoclopramide (p.o. en i.v.) als eerste keuze middelen genoemd [BC Centre for Palliative Care 20197, Calsina-Berna 2012, Kohse 2017, Kranke 2018, Polito 2017, Steger 2015].
Chloorpromazine wordt niet standaard aangeraden vanwege de slechte verkrijgbaarheid in Nederland, maar is een overweging indien de patiënt niet reageert op baclofen, metoclopramide of gabapentine. Chloorpromazine 25 mg supp. is als doorgeleverde bereiding verkrijgbaar in Nederland. Overleg in dat geval met de apotheker.
De richtlijn van de BMJ [Kranke 2018] adviseren naast baclofen en metoclopramide tevens kinidine, fenytoïne of valproïnezuur. De werkgroep is van mening dat er onvoldoende onderbouwing is voor het gebruik van deze middelen.
De werkgroep is van mening dat onderstaande middelen de voorkeur hebben bij de symptomatische medicamenteuze behandeling van de hik, als deze belastend is voor de patiënt:
- baclofen: startdosis 3dd 5 mg p.o., bij onvoldoende effect na enkele dagen in stappen van 5 mg per dosis op te hogen naar max. 3dd 20 mg;
- gabapentine: startdosis 3dd 100 mg p.o., bij onvoldoende effect na enkele dagen op te hogen tot max. 3dd 400 mg;
- metoclopramide: startdosis 3dd 10 mg p.o. (evt. rectaal, indien nog verkrijgbaar) of 3dd 5 mg s.c. of i.v., bij onvoldoende effect na enkele dagen op te hogen naar 3dd 20 mg p.o./rectaal of 3dd 10 mg s.c./i.v..
Er kan geen duidelijke voorkeur worden uitgesproken voor een van bovengenoemde middelen. De keuze wordt gemaakt op basis van voorkeur van de patiënt en/of de arts, specifieke patiëntkenmerken (bijv. geen metoclopramide bij M. Parkinson of bekende QTc geleidingsproblematiek) en/of de toedieningsweg. Het effect kan binnen enkele dagen beoordeeld worden. Bij onvoldoende effect of hinderlijke bijwerkingen van een van deze middelen kan gekozen worden voor één van de andere middelen.
Voor de andere geneesmiddelen waarvan in casuïstiek positieve effecten zijn gemeld, is de bewijskracht zeer mager. Daarnaast beperken eventuele bijwerkingen het gebruik van deze middelen.