Beleid en behandeling

Uitgangsvraag

Hoe wordt pijn in de mond behandeld bij patiënten in de palliatieve fase?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

• Overweeg verwijzing van de patiënt naar een mondzorgverlener zoals een tandarts, mondhygiënist, tandprotheticus of kaakchirurg, afhankelijk van de wens van de patiënt, beschikbaarheid van de zorg(verlener) en de vermoedelijke oorzaak.

Niet-medicamenteuze symptomatische behandeling

• Geef zachte, smeuïge of vloeibare voeding.
• Vermijd voedingsproducten die pijn doen, zoals sterk gekruide, erg zure of zoute, harde, hete of juist koude producten. Maak gebruik van een kort dik rietje om het contact tussen eten en drinken en de pijnlijke plekken in de mond te verminderen. Knip het rietje kort, zodat het zuigen minder moeite kost.
• Zorg voor een goede mondhygiëne en probeer zo mogelijk de oorzaak van de pijn te behandelen. Zie ook de SKILZ-richtlijn Mondverzorging.
• Overweeg, eventueel in overleg met een tandarts of een mondhygiënist, een (mondspoeling met een) oververzadigde calciumfosfaatoplossing.
• Overweeg coating agents en/of speekselsubstituten.

Medicamenteuze symptomatische behandeling

• Kies voor lokale pijnstilling uit de volgende opties:
  a.    Lidoocaïne 2% viskeus, 3dd 10 ml zorgvuldig in mond verspreiden en bij pijnlijke keel doorslikken of lidocaïne 10% spray, 6dd een verstuiving (=10 mg). Attentie: kans op aspiratie door verdoving van de keelholte en op bijten op de tong of de wangslijmvliezen door gevoelloosheid.
  b.    Coating agents zoals bv Gelclair/Aloclair of Instillido aanstipgel (zie verpakking voor dosering).
  c.    Mond spoelen met morfine 2%,15 ml gedurende 2 minuten, om de 3 uur.
  d.    In het geval van ernstige pijn die niet op andere therapie reageert: esketaminemondwater 20 mg/5 ml 4 tot 6dd. Geen eerste keus vanwege de lange levertijd, de hoge prijs, omdat het lokaal gemaakt moet worden in een universitair centrum en het niet vergoed wordt door de zorgverzekeraar.
• Kies voor systemische pijnstilling voor paracetamol, NSAID’s en/of opioïden (zie richtlijn Pijn bij patiënten met kanker in de palliatieve fase): 
  Hanteer een stapsgewijze benadering, waarbij er bij onvoldoende effect bij optimale dosering wordt overgegaan naar de volgende stap. 
  Hanteer bij nociceptieve pijn het volgende schema: 
  Stap 1: paracetamol +/- NSAID
  Stap 2: sterkwerkend opioïd +/- NSAID +/- paracetamol (afwijkend van de WHO-ladder!)
  • Hoog bij onvoldoende effect van opioïden de dosering op met 50% (verminder niet het dosisinterval). 
  • Pas opioïdrotatie toe als er sprake is van onvoldoende effect (ondanks adequate ophoging) en/of onacceptabele bijwerkingen van een opioïd.

Onderzoeksvraag

Om de uitgangsvraag van deze module te kunnen beantwoorden, is een systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd. 
De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld is PICO-gestructureerd en luidt:

Wat is het effect van begeleiding en behandeling op pijn in de mond bij patiënten in de palliatieve fase?

PICO

Zoeken en selecteren van studies

Op 16 september 2023 is in de databases Embase en Ovid/Medline gezocht naar wetenschappelijke literatuur. Deze zoekactie leverde na ontdubbelen 1323 resultaten op. De volledige zoekactie is beschreven in bijlage Zoekverantwoording.
Deze resultaten zijn systematisch geselecteerd op basis van de volgende criteria:

• (Systematische) reviews van vergelijkend onderzoek of vergelijkende klinische studies.
• Patiënten met pijn in de mond in de palliatieve fase.
• De interventie bestaat uit medicamenteuze of niet-medicamenteuze behandeling van de pijn in de mond.
• De controle interventie bestaat uit een andere behandeling, placebo of geen behandeling.
• De uitkomstmaten zijn gerapporteerd.

In eerste instantie zijn de titel en abstract van de referenties beoordeeld. Hiervan werden 11 referenties geïncludeerd voor beoordeling op basis van het volledig artikel. Uiteindelijk bleven twee RCT’s over [Monsen 2021, Kvalheim 2019]. In bijlage Zoekverantwoording is een volledig overzicht opgenomen van de artikelen die niet werden opgenomen na beoordeling van de volledige tekst met redenen.

Beschrijving van de studies

De zoekactie identificeerde twee gerandomiseerde studies die van toepassing waren op de uitgangsvraag. De evidence tabellen zijn weergegeven in bijlage Zoekverantwoording. 

In de studie van Monsen [2021] voerden de onderzoekers een RCT uit waarin een salvia officinalis (salie) mondspoeling werd vergeleken met een normale zoutoplossing. De studie werd uitgevoerd onder 88 palliatieve patiënten in een hospice met een gemiddelde leeftijd van 64 jaar die last hadden van oraal ongemak. Minder dan 20% van de deelnemers gaf bij aanvang van de studie aan last te hebben van pijn in de mond. Deelnemers spoelden gedurende vier dagen vier keer per dag hun mond met de mondspoeling. Op dag vijf werden klachten gemeten middels de EORTC QHQ-OH17 en een numerieke beoordelingsschaal.

In de studie van Kvalheim [2019] werd in een cross-over RCT het effect van drie orale vochtinbrengende crèmes onder palliatieve patiënten met een droge mond onderzocht. Ze includeerden hiervoor 30 geïnstitutionaliseerde patiënten met een gemiddelde leeftijd van 68 jaar. Circa 80% van de deelnemers gaf bij aanvang van de studie aan enige mate van pijn in de mond te ervaren. Elke crème (glycerol, Aequasyal en Salient) werd eenmaal toegepast en zowel direct na het aanbrengen als twee uur later werden klachten van droge mond, pijn/discomfort en spraakproblemen gemeten met behulp van een vragenlijst. 

In de lopende studie van Koffler wordt esketamine in mondwater aanbevolen, maar deze studie loopt nog en is een twee fasen studie [Koffler 2023] Het protocol wordt in werking gezet bij graad 3 orale mucositis en bestaat uit 2 weken lang 4 maal daags esketaminemondwatergebruik 20 mg/5 ml 4 x daags of elke 4 uur indien nodig. Ook wordt dit onderbouwd in de studie van Shillingburgh [2017], hierin wordt de conclusie getrokken dat esketaminemondspoelingen een klinische en betekenisvolle significante vermindering van pijnscores hebben, een acceptabel veiligheidsprofiel en kunnen een nuttige aanvullende behandeling zijn bij de multimodale behandeling van pijn in de mond. Slatkin et al. registreerde in 2003 reeds dat esketaminemondwater effect heeft op de vermindering van pijn in de mond [Slatkin 2003].

Risico op bias

De gerandomiseerde studie van Monsen [2021] is van redelijke kwaliteit. Er is enige twijfel over de betrouwbaarheid van de uitgevoerde envelopmethode en blindering van de deelnemers was niet mogelijk gezien de smaak van de mondspoeling. 
De gerandomiseerde studie van Kvalheim [2019] is van lage kwaliteit. Er is een hoog risico op bias door gebrek aan blindering en onduidelijkheid over de randomisatie. 

Effecten

In de studie van Monsen [2021] werd geen effect gezien op klachten van pijn in de mond na vijf dagen gebruik van een mondspoeling met salvia officinalis (salie) of een normale zoutoplossing. De hoeveelheid klachten bleef in beide groepen laag stabiel. Er werd ook geen verschil gevonden tussen beide groepen.

In de studie van Kvalheim [2019] was direct na gebruik van de verschillende soorten mondcrème een significante afname te zien in pijnklachten van de mond waarbij de afname het grootst was bij de glycerolcrème. Twee uur later had de glycerolcrème echter geen effect meer op de pijnklachten terwijl de Aequasyal en Salient nog wel een vermindering in pijnklachten lieten zien. 

De GRADE-tabellen kunnen worden gevonden in bijlage Zoekverantwoording.

Naast de literatuur die gevonden is bij het systematische literatuuronderzoek zijn voor onderstaande overwegingen en aanbevelingen ook literatuur over andere patiëntengroepen en ervaringen van de werkgroep meegenomen. 

Behandelingen (zowel niet-medicamenteus als medicamenteus) moeten worden afgestemd op de oorzaak van de pijn en de individuele behoeften van de patiënt. Het combineren van verschillende benaderingen levert vaak het beste resultaat op bij het beheersen van pijn in de mond.

Niet-medicamenteuze symptomatische behandeling

Niet-medicamenteuze symptomatische behandelingen spelen een cruciale rol bij het beheersen van pijn in de mond, vooral bij aandoeningen zoals stomatitis en orale mucositis. Deze benaderingen zijn gericht op het verlichten van pijn, het verminderen van irritatie en het beschermen van het mondslijmvlies. 

• Mondverzorging
  Een goede mondhygiëne is essentieel bij de preventie en behandeling van pijn in de mond. Regelmatig spoelen met zout water of een mondspoelmiddel op basis van chloorhexidine kan helpen bij het verminderen van ontsteking en het bevorderen van genezing van het mondslijmvlies [Lalla 2014]. Daarnaast kan het gebruik van een zachte tandenborstel bijdragen aan het voorkomen van verdere irritatie.
• Aanpassing van de voeding
  Voedingsaanpassingen spelen een belangrijke rol bij het verminderen van pijn in de mond. Het vermijden van sterk gekruid voedsel en zure voedingsmiddelen kan irritatie van het mondslijmvlies verminderen [Elting 2003]. Een zacht dieet kan ook helpen bij het voorkomen van mechanische schade aan gevoelige weefsels.
• Calciumfosfaatoplossing
  Een oververzadigde calciumfosfaatoplossing kan worden overwogen voor het verlichten van pijn veroorzaakt door orale mucositis. Dit wordt meestal voorgeschreven door een mondzorgverlener. 
• Speekselsubstituten
  Speekselsubstituten kunnen helpen om het mondslijmvlies te kalmeren en te beschermen tegen lichte irritatie. Patiënten ervaren vaak verlichting van pijn en een verkoelend effect bij het gebruik van deze gels [Sciubba 2008] (zie ook module Droge mond).

Het is belangrijk op te merken dat deze behandelingen moeten worden afgestemd op de vermoedelijke oorzaak van de pijn en de specifieke behoeften van de patiënt. Bovendien kunnen combinaties van deze behandelingen het meest effectief zijn bij het beheersen van pijn in de mond.

Medicamenteuze symptomatische behandeling

Lokale toediening van lidocaïne in visceuze vorm of als spray kan effectief zijn bij het verlichten van pijn in de mond. Echter, bij het gebruik van lidocaïnespray dient voorzichtigheid betracht te worden om aspiratie te voorkomen en het risico op bijten op de tong of wang door gevoelloosheid te minimaliseren [Tschirschwitz 2003].
Voor lokale pijnstilling kunnen verschillende pijnstillende middelen worden gebruikt om pijn in de mond te verlichten, waaronder lidocaïnespray of -gel, coating agents (bijvoorbeeld Gelclair/Aloclair of Instillido), mondspoelen met morfinedrank (2%) en esketaminemondwater. Deze producten bieden directe verlichting van pijnlijke symptomen en kunnen de mond helpen kalmeren en genezen [ACS 2019]. 

Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie toonde aan dat plaatselijk te gebruiken (topische) 1% lidocaïne effectief was bij het verminderen van pijn geassocieerd met orale mucosale trauma's of kleine orale aften [Radoi 2011].

Medicinale orale gels kunnen nuttig zijn bij het verminderen van mucosale pijn veroorzaakt door ulceraties. Deze gels, zogenaamde coating agents, vormen een beschermende laag over het aangetaste weefsel, waardoor de pijn wordt verminderd en het genezingsproces wordt bevorderd [Vera-Llonch 2006].

Morfinedrank 2% kan worden gebruikt als aanvullende behandeling voor pijn in de mond. Spoel de mond gedurende twee minuten met 15 ml morfinedrank (2% morfine), herhaal dit elke drie uur. Een andere optie is esketaminemondwater (een NMDA-receptorantagonist). Hoewel esketaminemondwater soms als duur en moeilijk verkrijgbaar wordt beschouwd, kan het toch een effectieve optie zijn bij de behandeling van ernstige pijn die niet reageert op andere therapieën [Koek 2004]. Spoel de mond gedurende twee minuten met 15 ml mondspoeling die 2% morfine bevat, herhaal dit elke drie uur.

Voor (ernstiger) pijn kunnen systemische pijnstillers worden voorgeschreven zoals paracetamol en opioïden [richtlijn Pijn bij patiënten met kanker in de palliatieve fase, 2019]. Deze kunnen worden gebruikt als aanvulling op lokale behandelingen om pijn effectief te beheersen en het comfort van de patiënt te verbeteren.

Kosten en haalbaarheid

De levertijd van esketaminemondspoeling 10mg/ml is lang (enkele dagen tot een week) vanwege speciale bestelprocedures. Er zijn maar enkele apotheken in Nederland die deze drank bereiden (Transvaalapotheek, Apotheek A15 (samenwerking EMC en UMCG) en Savemaak). 
Ook wordt het niet vergoed door de zorgverzekeraar, waardoor de hoge kosten meestal voor de patiënt zelf zijn. Als de patiënt in het ziekenhuis is opgenomen wordt de esketamine wel vergoed. De beschikbaarheid en vergoeding van esketamine zijn belangrijke aspecten om in overweging te nemen bij de keus voor de behandeling van pijn in de mond bij patiënten in de palliatieve fase.

Morfinedrank 2% kan gebruikt worden als mondspoeling. Dit geneesmiddel wordt vergoed [2024].

ACC, American Cancer Society. (2019). Mouth and throat pain. Retrieved from https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/physical-side-effects/mouth-problems/mouth-and-throat-pain.html.

Elting LS, Cooksley C, Chambers M, Cantor SB, Manzullo E, Rubenstein EB. The burdens of cancer therapy. Clinical and economic outcomes of chemotherapy-induced mucositis. Cancer. 2003 Oct 1;98(7):1531-9.

IKNL, richtlijn Pijn bij patienten met kanker in de palliatieve fase, Pallialine, 2019. 

Koek MB, Lindeboom JA, de Kanter RJ, Truin GJ, van der Meij EH. The value of topical application of morphine for oral mucositis pain in patients irradiated for head and neck cancer: a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Feb 1;58(2):489-93.

Koffler, D., Eckstein, J., Herman, J. M., Martins-Welch, D., Seetharamu, N., Ghaly, M., Kohn, N., Potters, L., Frank, D. K., Sullivan, K., & Parashar, B. (2023). Efficacy of ketamine mouthwash in the management of oral and pharyngeal toxicity associated with head and neck chemoradiotherapy: Protocol for a phase II, Simon’s two-stage trial. BMJ Open, 13(4), e064809. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2022-064809

Kvalheim SF, Marthinussen MC, Haugen DF, Berg E, Strand GV, Lie SA. Randomized controlled trial of the effectiveness of three different oral moisturizers in palliative care patients. Eur J Oral Sci. 2019 Dec;127(6):523-530. doi: 10.1111/eos.12655. Epub 2019 Jul 20. PMID: 31325345.

Lalla RV, Bowen J, Barasch A, Elting L, Epstein J, Keefe DM, McGuire DB, Migliorati C, Nicolatou-Galitis O, Peterson DE, Raber-Durlacher JE, Sonis ST, Elad S; Mucositis Guidelines Leadership Group of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer and International Society of Oral Oncology (MASCC/ISOO). MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy. Cancer. 2014 Mar 1;120(10):1453-61.

Monsen RE, Herlofson BB, Gay C, Fjeld KG, Hove LH, Malterud KE, Saghaug E, Slaaen J, Sundal T, Tollisen A, Lerdal A. A mouth rinse based on a tea solution of Salvia officinalis for oral discomfort in palliative cancer care: a randomized controlled trial. Support Care Cancer. 2021 Sep;29(9):4997-5007. doi: 10.1007/s00520-021-06021-2. Epub 2021 Feb 14. PMID: 33586003; PMCID: PMC8295113.

Radoï L, Llombart-Cussac A, Thomare P, Malignon V, Lemanski C, Piot JM, Groussard O, Duvillard C, Guarneri D, Blot E, Duru G, Oskarsson E, Lledo G, Fauran JC, Namer M, Vannetzel JM, Ingrand I, Duffaud F, Italiano A. Efficacy of topical 1% lidocaine in the symptomatic treatment of pain associated with oral mucosal trauma or minor oral aphthous ulcer: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, single-dose study. Drugs R D. 2011;11(1):77-86.

Sciubba JJ. Oral care of the cancer patient. Dent Clin North Am. 2008 Jan;52(1):79-97, viii.

Shillingburg, A., Kanate, A. S., Hamadani, M., Wen, S., Craig, M., & Cumpston, A. (2017). Treatment of severe mucositis pain with oral ketamine mouthwash. Supportive Care in Cancer, 25(7), 2215–2219. https://doi.org/10.1007/s00520-017-3627-6

Slatkin, N. E., & Rhiner, M. (2003). Topical ketamine in the treatment of mucositis pain. Pain Medicine, 4(3), 298–303. https://doi.org/10.1046/j.1526-4637.2003.03032.x

Tschirschwitz F, Arnold W, Hecker H, Hemprich A. Topical anesthesia of the upper aerodigestive tract: clinical trial with lidocaine 10% spray. Am J Otolaryngol. 2003 Sep-Oct;24(5):326-9.

Vera-Llonch M, Oster G, Hagiwara M, Sonis S. Oral mucositis in patients undergoing radiation treatment for head and neck carcinoma. Cancer. 2006 Mar 15;106(6):329-36.